2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，其特點(diǎn)是人體自身能夠產(chǎn)生胰島素，但細(xì)胞無法對其做出反應(yīng)，使胰島素的效果大打折扣。通常主要是由于胰島素抵抗，合并有相對性胰島素分泌不足所致的一類疾病，可發(fā)生在任何年齡，但多見于成人，常在40歲以后起病，起病多隱匿，癥狀相對較輕，易被患者忽視，癥狀如下：

• 三多一少：多飲、多食、多尿、體重減輕。但不是每個2型糖尿病患者都有典型的“三多一少”癥狀。
• 其他癥狀：視力下降、手足麻木、傷口難以愈合等。

2型糖尿病病情比較和緩、隱蔽，早期可能沒有任何不適癥狀。隨著病情的發(fā)展，癥狀會加劇，并可能導(dǎo)致一些潛在的危險并發(fā)癥。

目前針對2性糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的治療方法主要集中在生活方式改變、口服降糖藥物和減重治療。然而，這些干預(yù)措施不能充分解決胰島素抵抗(IR)和脂代謝紊亂問題。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，因其再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而展現(xiàn)出潛力，為脂肪肝患者提供新的修復(fù)策略。并且已有研究顯示，使用干細(xì)胞治療脂肪肝患者是安全可行的。

因此，迫切需要創(chuàng)新療法來改善IR和脂代謝紊亂，治療T2DM和NAFLD共病。近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，因其再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而展現(xiàn)出潛力，為脂肪肝患者提供新的修復(fù)策略。并且已有研究顯示，使用干細(xì)胞治療脂肪肝患者是安全可行的。

糖尿病+脂肪肝患者65例：解放軍總醫(yī)院證明干細(xì)胞能夠有效控制血糖和改善肝功能

本研究是基于一項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn) (NCT02302599) 的事后分析，該試驗(yàn)經(jīng)解放軍總 醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)。

方法：研究前瞻性招募了2015年10月—2018年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診的糖尿病加脂肪肝患者，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患者選擇。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為兩組，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組和安慰劑組，分別對應(yīng)接受UC-MSC靜脈輸注和安慰劑給藥。

共65例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究，其中UC-MSC組33例，安慰劑組32例。兩組年齡、性別、血糖控制指標(biāo)、IR指標(biāo)和血生化結(jié)果等一般基線資料均無統(tǒng)計學(xué)差異。（見表1）

干細(xì)胞注射方式：UC-MSC組患者在肘正中靜脈輸注UC-MSC懸液100mL，依據(jù)患者體質(zhì)量加入1×10⁶/kg 的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。兩組均輸注3次，間隔4周。

結(jié)果

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時間點(diǎn)脂質(zhì)代謝和肝功能情況比較

TG水平通常指的是血液中甘油三酯的含量。

TC在醫(yī)學(xué)中通常是指總膽固醇（Total Cholesterol）。

ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）是一種主要存在于肝臟細(xì)胞中的酶，是評估肝臟健康狀況的重要指標(biāo)，常用于檢測和監(jiān)測肝病，如肝炎、肝硬化、脂肪肝等

GGT（γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶）是一種酶，主要存在于肝臟、胰臟、腎臟、脾臟、腦、肺臟、骨骼等組織中。GGT的水平升高通常表明肝臟或膽管可能有損傷或疾病。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組TG水平在第9周和第20周顯著下降 (P=0.001，p＜0.001)。第20周時，UC-MSC組TG水平較安慰劑組更低[M(IQR)：1.34(1.15?~1.97)?mmol/L?vs?1.89(1.30~2.80)?mmol/L，P=0.033]。(見圖1A)

TC在第9周和第48周顯著低于治療前水平 (P=0.002，P=0.038)。(見圖1B)

UC-MSC組ALT水平在第9周和第20周顯著降低(P=0.036，P=0.001)。(見圖1C)

GGT在第9周、第20周和第48周時顯著低于基線 (P＜0.005)。(見圖1E)

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時間點(diǎn)脂肪肝逆轉(zhuǎn)率比較

治療后第20周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組15例超聲結(jié)果顯示脂肪肝逆轉(zhuǎn)，顯著多于安慰劑組 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。兩組間差異的OR(95% CI) 為3.611(1.177 ~ 11.083)。（見圖2）

治療后48周，UC-MSC組和安慰劑組肝超聲脂肪肝逆轉(zhuǎn)例數(shù)均為6例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時間點(diǎn)ZJU指數(shù)和FIB-4指數(shù)變化比較

ZJU指數(shù)是一種用于評估非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）風(fēng)險的生物化學(xué)評分系統(tǒng)。

FIB-4指數(shù)（Fibrosis Index Based on Four Factors）是一種用于評估肝纖維化程度的血液生化指標(biāo)。

組別的主效應(yīng)不顯著 (F=1.215，P=0.276，偏 η2=0.023)；測量次數(shù)的主效應(yīng)顯著 (F=6.927，P=0.001，偏 η2=0.120)；測量次數(shù)與組別的交互效應(yīng)顯著 (F=3.563，P=0.027，偏η2=0.065)。

簡單效應(yīng)結(jié)果顯示，與基線比較，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的ZJU指數(shù)在9周、20周和48周時均顯著下降 (P＜0.05)；在第20周時，UC-MSC組的ZJU指數(shù)顯著低于安慰劑組 (P=0.028)。（見圖3A）

兩組FIB-4指數(shù)在各時間點(diǎn)較基線水平均無顯著變化 (P＞0.05)。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后兩組血糖控制指標(biāo)比較

FPG是指空腹血糖。

HbA1c是指糖化血紅蛋白

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組 ， 第9周的FPG顯著低于治療前水平(P=0.001)，并在第9周和第20周時顯著優(yōu)于安慰劑組[(7.46±1.79) mmol/Lvs(8.19±1.95) mmol/L，P=0.007(7.51±1.77) mmol/Lvs (9.10±2.78) mmol/L，P=0.002]。（見圖4A）

此外 ， UC-MSC組在第9周、 第20周和第48周的HbA1c控制達(dá)標(biāo)率均顯著高于安慰劑組(60.60%vs28.10%，P=0.008； 51.50%vs25.00%，P=0.028；48.50%vs12.50%；P=0.002)。（見圖4B）

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時間點(diǎn)IR改善情況比較

GIR通常指的是葡萄糖產(chǎn)生率。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組GIR在治療后第9周和第48周時顯著提高，分別為 (4.05?±?1.69)?mg/(min·kg)和 (4.77?±?1.70)?mg/(min·kg)?(P＜0.001)。而安慰劑組未見顯著變化。

第48周時，UC-MSC組GIR顯著高于安慰劑組 [(4.77±1.70)?mg/(min·kg)?vs?(3.57±1.76)?mg/(min·kg)? ，P=0.007]。（見圖5）

安全性評估

患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)的重大不良事件。

討論

本次事后分析抽取其中2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的病例，主要探討了UC-MSC對于T2DM合并NAFLD患者在血糖控制、IR、脂質(zhì)代謝、肝功能、脂肪肝及肝纖維化改善方面的治療效果。

結(jié)果顯示，UC-MSC輸注使患者的空腹血糖顯著降低。特別值得一提的是，與安慰劑組相比，UC-MSC治療組有更多參與者的HbA1c水平達(dá)到控制目標(biāo) (＜7.0%)，這一發(fā)現(xiàn)為UC-MSC改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制提供了有力證據(jù)。

在肝超聲方面，治療20周后UC-MSC組患者的脂肪肝逆轉(zhuǎn)率高達(dá)45.45%，顯著優(yōu)于安慰劑組。

本研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSC治療能顯著降低ZJU指數(shù)，并在治療20周時達(dá)到最低點(diǎn)，顯著低于安慰劑組，進(jìn)一步印證了UC-MSC在NAFLD改善方面的潛在益處。

此外，UC-MSC治療對TG等脂質(zhì)代謝和肝功能指標(biāo)亦展現(xiàn)出改善效果。作為NAFLD病理機(jī)制中的核心指標(biāo) ^【2】，TG在本研究中的變化趨勢與NAFLD的改善表現(xiàn)出一致性，隨訪期間的各個時間點(diǎn)均較基線水平有所下降，在第20周時與安慰劑組相比有明顯改善。UC-MSC組的TC、ALT和GGT等脂代謝和肝功能指標(biāo)也表現(xiàn)出不同程度的改善。

值得注意的是，雖然UC-MSC治療的效果隨時間提升，但在48周時各指標(biāo)似乎趨向于回歸到基線水平，這提示治療可能具有時效性。因此，本研究結(jié)果支持在首次治療后，UC-MSC的療效隨時間提高，在20周時達(dá)到最佳效果，但長期有效性和治療持續(xù)性仍需進(jìn)一步研究與探索。

結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療減少了2型糖尿病加脂肪肝患者的每日胰島素需求，降低了HbA1c水平，脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況并以時間依賴性方式改善了胰島素抵抗。

患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)的重大不良事件，靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是2型糖尿病加非酒精性脂肪性肝病患者的潛在治療選擇。

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【1】趙健, 王岳鵬, 侯禹, 馬旺田, 母義明, 谷偉軍. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2024, 45(6): 571-577, 583. DOI: 10.12435/j.issn.2095-5227.2024.071

【2】Rong  SX， Xia  MF， Vale  G， et  al.  DGAT2  inhibition  blocks SREBP-1 cleavage  and  improves  hepatic  steatosis  by  increasing phosphatidylethanolamine  in  the  ER［J］. Cell  Metab， 2024，36（3）：617-629.

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