導(dǎo)語(yǔ)：肝臟性疾病是一類涉及肝臟的病變，其病因多樣，包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染，等其他疾病累及肝臟。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肝臟疾病方面展現(xiàn)了強(qiáng)大的潛力，通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗纖維化和低免疫原性等多重優(yōu)勢(shì)，為肝臟疾病的治療提供了新的策略和希望。

什么是肝臟性疾病

肝臟性疾病是指發(fā)生在肝臟的各種疾病，這些疾病可以由多種原因引起，并且具有不同的病理表現(xiàn)和臨床特征。常見(jiàn)的有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）、肝硬化、肝衰竭等。

其中，對(duì)于肝炎，如乙型肝炎和丙型肝炎，藥物治療是關(guān)鍵。常用的藥物包括干擾素、核苷酸類藥物和直接抗病毒類藥物。這些藥物通過(guò)抑制病毒復(fù)制或干擾病毒生命周期來(lái)減少病毒復(fù)發(fā)，從而降低肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)和改善病毒反應(yīng)。

許多藥物在肝臟代謝過(guò)程中可能導(dǎo)致肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶（AST和ALT）升高、黃疸、肝腫大等。例如，某些藥物可引起輕度一過(guò)性肝損害，表現(xiàn)為AST及ALT升高及黃疸等，發(fā)生率約為10%～20%。

近年來(lái)隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)多向分化的優(yōu)勢(shì)潛能，可以分化為肝細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞類型，這為肝臟性疾病治療提供了新的途徑。

本文為大家介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療最常見(jiàn)的四種肝臟性疾病的臨床應(yīng)用：肝硬化、肝衰竭、乙肝、非酒精性脂肪肝。

肝臟性疾病如何治療？間充質(zhì)干細(xì)胞的治療案例有哪些？

1、間充質(zhì)干細(xì)胞在肝硬化中的應(yīng)用

肝硬化是一種慢性、進(jìn)行性的肝臟疾病，其特征是肝臟組織逐漸被纖維化和瘢痕組織替代，導(dǎo)致正常肝組織結(jié)構(gòu)的廣泛破壞。肝硬化通常是由長(zhǎng)期的肝臟損傷引起的，常見(jiàn)原因包括病毒性肝炎（如乙型和丙型肝炎）、長(zhǎng)期酗酒、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）以及遺傳代謝性疾病等。

2023年10月20日，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析》的研究結(jié)果。

目的：本文旨在系統(tǒng)探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性。

方法：納入的11項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)研究分別招募了來(lái)自伊朗和韓國(guó)的患者。其余9項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，3項(xiàng)來(lái)自埃及。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中，4項(xiàng)研究輸注了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），其余研究則輸注了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）。

結(jié)果：終末期肝病模型（MELD）

6項(xiàng)研究報(bào)告了MELD評(píng)分，其中MSC組174例患者，對(duì)照組232例患者。我們發(fā)現(xiàn)各研究的MELD評(píng)分量表一致，因此選取WMD作為效應(yīng)指標(biāo)。6項(xiàng)研究的MELD評(píng)分均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效應(yīng)大小。

血蛋白水平（ALB）

7項(xiàng)研究報(bào)告了間充質(zhì)干細(xì)胞組204例患者和對(duì)照組245例患者的ALB水平。由于研究間均值差異較大。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型作為效應(yīng)指標(biāo)（圖2）。森林圖結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

終末期肝病模型亞組

匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞組MELD評(píng)分顯著降低。隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞組1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6 個(gè)月和 9 個(gè)月MELD評(píng)分均顯著降低。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞組與對(duì)照組之間的比較顯示 2 周和 12 個(gè)月無(wú)差異。（圖4）

終末期肝病模型給藥途徑亞組

納入文獻(xiàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植主要途徑為靜脈注射和肝動(dòng)脈注射。匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞組顯著降低了MELD評(píng)分。

隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，肝動(dòng)脈途徑間充質(zhì)干細(xì)胞組顯著降低了MELD評(píng)分。然而，靜脈注射亞組中沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。

匯總分析結(jié)果表明，主要指標(biāo)和次要指標(biāo)均有所改善。根據(jù)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析，與對(duì)照組相比，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞顯著提高了2周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的ALB水平，并顯著降低了1個(gè)月、2個(gè)月和6個(gè)月的MELD評(píng)分。此外，肝動(dòng)脈注射有利于改善MELD評(píng)分和ALB水平。

不良事件評(píng)估

安全性是間充質(zhì)干細(xì)胞治療后應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)。我們?cè)u(píng)估了治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見(jiàn)，最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)燒，常規(guī)退燒藥可緩解。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞是治療肝硬化安全有效的方法。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞在肝衰竭中的應(yīng)用

肝衰竭是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，其特征是肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致肝臟的代謝、分泌、生物轉(zhuǎn)化和免疫等功能嚴(yán)重障礙或失代償。肝衰竭的病因多種多樣，包括病毒性肝炎（如乙型肝炎）、藥物毒性、酒精攝入、自身免疫性疾病等。

2021年8月4日，阿雷格里港南里奧格蘭德聯(lián)邦大學(xué)在國(guó)際期刊《Canadian Journal of Gastroenterologyand Hepatology》上發(fā)布了一篇《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在 2 級(jí)和 3 級(jí)急性慢性肝衰竭中的應(yīng)用：I-II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

該研究方案已獲得阿雷格里港臨床醫(yī)院倫理委員會(huì) (注冊(cè)號(hào)：92330718.0.0000.5327) 和巴西臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心 (注冊(cè)號(hào)：RBR-8n8csf) 的批準(zhǔn)。

目的：是評(píng)估同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭2級(jí)和3級(jí)患者的安全性和有效性。

方法：這是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、I 期和 II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，于 2018 年 9 月至 2020 年 1 月在巴西的一家中心（阿雷格里港臨床醫(yī)院）進(jìn)行。

結(jié)果：對(duì)于那些存活到方案結(jié)束的患者，間充質(zhì)干細(xì)胞中的患者的肝功能有明顯改善，而安慰劑組并未觀察到這種改善。

中位生存期為 32 天，標(biāo)準(zhǔn)差為 47.4 天。90 天后的生存率為：安慰劑組為 20%（1/5），間充質(zhì)干細(xì)胞組為 25%（1/4）

在隨訪的第 28 天，6 名患者死亡，在存活的 3 名患者中，有 2 名來(lái)自安慰劑組。輸注后 90 天，2 名患者仍然存活（一名來(lái)自安慰劑組，一名來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞組）。在研究期間，沒(méi)有患者接受過(guò)肝移植。

安全性評(píng)估

本研究證明，無(wú)論來(lái)源（骨髓或臍帶）、劑量或輸注部位如何，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注都是安全的。僅觀察到兩種副作用（高鈉血癥和胃潰瘍），推測(cè)這些副作用與治療無(wú)關(guān)，因?yàn)槊看屋斪⒅械牡外c量不會(huì)引起高鈉血癥，而且間充質(zhì)干細(xì)胞不太可能導(dǎo)致胃潰瘍。

結(jié)論

我們?cè)u(píng)估了一種新的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注方案，并證明了這種治療對(duì)肝硬化患者高級(jí)別急性肝衰竭的安全性。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞在乙肝中的應(yīng)用

乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種傳染性疾病，主要影響肝臟，可導(dǎo)致急性和慢性肝炎，并可能引發(fā)肝硬化和肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2018年10月，華西醫(yī)院在國(guó)際期刊《European Journal of Gastroenterology and Hepatology》上發(fā)布了一篇《人類間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析》

目的：慢性肝衰竭急性發(fā)作 (ACLF) 是一種死亡率很高的疾病。迫切需要新的治療策略。本綜述旨在全面了解間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療與乙型肝炎病毒感染相關(guān)的 ACLF 患者的療效和安全性。

方法：在 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索相關(guān)出版物。如果合適，對(duì)以下結(jié)果進(jìn)行薈萃分析：生存率、終末期肝病評(píng)分模型和肝功能。

結(jié)果?：有三項(xiàng)研究符合本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的條件。本評(píng)價(jià)共納入 198 例乙肝病毒感染 ACLF 患者。91 例患者接受 MSC 治療，107 例患者接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT) 作為對(duì)照。

匯總結(jié)果顯示，與 SMT 組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝病毒感染 ACLF 患者可顯著降低 12 周死亡率和最終隨訪死亡率。

此外，匯總估計(jì)顯示，與 SMT 組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝病毒感染 ACLF 患者可顯著降低第 4 周的總膽紅素水平。

未觀察到與間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

結(jié)論?

我們的匯總結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著降低乙肝病毒感染 ACLF 患者的死亡率，而不會(huì)增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

4、間充質(zhì)干細(xì)胞在非酒精性脂肪肝中的應(yīng)用

脂肪肝是一種常見(jiàn)的肝臟病理改變，其特征是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的異常積聚。正常情況下，肝組織中含有的脂肪量約為肝重量的3%到5%，但如果脂肪含量超過(guò)肝臟重量的5%，或者50%以上的肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性時(shí)，即可稱為脂肪肝。

2024年9月26日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院在國(guó)際期刊《World Journal of Stem Cells》上發(fā)布了一篇《脂肪肝疾病的創(chuàng)新間充質(zhì)干細(xì)胞治療方法》的研究結(jié)果。

本文目的：基于最近的進(jìn)展，我們討論了間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物作為非酒精脂肪肝病的治療策略，為其臨床應(yīng)用提供了有用的信息。

臨床結(jié)果：Kang等人證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體 (hUC-MSC-Exos) 可通過(guò)核因子紅細(xì)胞 2 相關(guān)因子 2/NAD(P)H 醌氧化還原酶-1 抗氧化信號(hào)通路減弱肝細(xì)胞脂肪變性、減少炎性巨噬細(xì)胞以及腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6 以抑制肝臟炎癥反應(yīng)，并抑制氧化應(yīng)激以緩解 NASH。

此外，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可通過(guò)轉(zhuǎn)移鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 1 來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，從而改善脂質(zhì)積聚、抑制脂肪酸合成和增強(qiáng)脂肪酸氧化，從而預(yù)防非酒精性脂肪肝病。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體富含核酸，這些核酸在抑制脂質(zhì)積聚、活性氧生成、炎癥和肝纖維化方面發(fā)揮重要作用。為間充質(zhì)干細(xì)胞治療非酒精性脂肪肝提供了潛在的治療價(jià)值。

總結(jié)

綜上所述，隨著越來(lái)越多的研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝臟疾?。ǜ斡不?、肝衰竭、乙肝、非酒精性脂肪肝）具有良好的安全性和有效性，且隨著更多的政策支持為其保健護(hù)航，相信間充質(zhì)干細(xì)胞治療將會(huì)成為廣大肝臟疾病患者的更優(yōu)選擇。

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