肝衰竭的傳統(tǒng)治療方法：當(dāng)前，對(duì)于肝硬化和肝衰竭等終末期肝臟疾病，內(nèi)科治療方法主要包括藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持、并發(fā)癥管理等，但這些方法往往只能暫時(shí)緩解癥狀，難以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。藥物治療雖能在一定程度上控制炎癥和纖維化，但其效果有限，且難以解決肝細(xì)胞大量死亡和肝組織結(jié)構(gòu)破壞的問(wèn)題。營(yíng)養(yǎng)支持和并發(fā)癥管理則更多地起到輔助作用，難以從根源上改善肝功能。

面對(duì)內(nèi)科治療的局限性，肝移植被視為治療終末期肝病的金標(biāo)準(zhǔn)，但供體短缺、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和高昂成本限制了其廣泛應(yīng)用。因此，尋找更有效、更安全的治療手段成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（ＭSCs）因其具有多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能，有望在臨床上用于治療各種病因所致的肝硬化、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭以及肝移植后的并發(fā)癥等肝臟疾病。

本文主要介紹浙大附一醫(yī)院在肝臟疾病的臨床研究中關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種類型肝衰竭患者的進(jìn)展以及歷年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床案例研究。

歷年來(lái)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭的臨床研究

2012年發(fā)表了一項(xiàng)研究，評(píng)估了臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)HBV相關(guān)性ACLF（乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭HBV-ACLF）患者的安全性和初步療效。 ^【2】

共有43例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者參加 了這項(xiàng)研究，其中24例患者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療， 19例患者接受了0.9％氯化鈉溶液作為對(duì)照。

試驗(yàn)期間未觀察到明顯的不良反應(yīng)， 輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯著提高了慢加急性肝衰竭患者的存活率，降低了終末期肝病模型評(píng)分，增加了血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活性和血小板數(shù)，并且顯著降低了血清總膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

這項(xiàng)研究證明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注在臨床上是安全的，可作為乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的一種新的治療方法。

骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs ） 也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭（HBV-ACLF）。2017年發(fā)表了一項(xiàng)研究納入了110例慢加急性肝衰竭患者，其中54例對(duì)照組患者僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，56例實(shí)驗(yàn)組患者每周輸注異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。^【3】

研究證實(shí)了外周輸注異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭患者安全、方便，并且可通過(guò)改善肝功能、降低嚴(yán)重感染發(fā)生率從而顯著提高24周生存率。

由此可見(jiàn)臨床上使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療HBV-ACLF是安全有效的，但由于慢加急性肝衰竭發(fā)病和進(jìn)展都十分迅速，使得用間充質(zhì)干細(xì)胞治療此病的臨床研究開(kāi)展不夠廣泛。

歷年來(lái)干細(xì)胞治療慢性肝衰竭的臨床研究

目前臨床上已開(kāi)展了許多關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝衰竭（CLF）的研究。 因其進(jìn)展緩慢，除了異體間充質(zhì)干細(xì)胞輸注外，有足夠的時(shí)間可取患者自體骨髓或脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)并回輸治療。

2011年在一項(xiàng)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）治療乙肝肝衰竭的研究中，53例患者接受經(jīng)肝固有動(dòng)脈單次移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的成功率為100％，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥。^【4】

移植后2～3周，移植組患者血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）及終末期肝病模型（MELD）評(píng)分較對(duì)照組明顯改善。 但在192周的隨訪中，兩組的肝細(xì)胞癌發(fā)病率或死亡率沒(méi)有顯著差異。 上述結(jié)果提示間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝臟疾病至少短期療效是顯著的。

另一項(xiàng)類似的研究納入39例患者 （ 移植組20例，對(duì)照組19例） ，發(fā)現(xiàn)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植入肝臟中可以改善患者的肝功能。 ^【5】

Th17/Treg比值是指輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）細(xì)胞數(shù)量的比例。

此外，與對(duì)照組相比，移植組調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著增加，輔助性T細(xì)胞17顯著減少，導(dǎo)致Th17/Treg比值增加。 這提示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生修復(fù)作用的機(jī)制與調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡有關(guān)。

除自體來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外，同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關(guān)的慢性肝衰竭（HBV-CLF）。3項(xiàng)臨床研究^［6-8］均證實(shí)將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)外周靜脈輸注到慢性肝衰竭患者體內(nèi)，可以顯著提高患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能，如提高血清ALB和降低血清TBIL水平，并且未觀察到明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。 以上提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞或許是治療慢性肝衰竭患者的合適選擇。

歷年來(lái)干細(xì)胞治療肝移植術(shù)后并發(fā)癥

2017年的一項(xiàng)研究中將同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC?MSCs）通過(guò)外周靜脈多次輸注到12例肝移植后缺血型膽道病變患者體內(nèi)，與對(duì)照組相比，細(xì)胞治療組未觀察到明顯的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)不良事件，并且治療組的肝功能和短期存活率都有所提高。^【9】

此課題組后續(xù)研究將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)靜脈輸注到11例ABO血型不合肝移植受者體內(nèi)，評(píng)估在ABO血型不相容肝移植（ABO?ILT）中使用間充質(zhì)干細(xì)胞替代利妥昔單抗的安全性和可行性。在為期兩年的隨訪期間，未觀察到嚴(yán)重的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)不良事件；在降低急性排斥發(fā)生率方面，間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)生了與利妥昔單抗相當(dāng)、甚至更好的結(jié)果。間充質(zhì)干細(xì)胞組的膽道并發(fā)癥和感染率顯著降低。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)直接分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，間接分泌可溶性因子以產(chǎn)生抗氧化、抗調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應(yīng)、抑制免疫反應(yīng)等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)?

1.分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對(duì)3個(gè)胚層的細(xì)胞都有分化潛能。大多數(shù)體外研究表明，MSCs能夠在特定生長(zhǎng)因子， 如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子 、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和制瘤素M的作用下分化成具有肝臟特異性形態(tài)和功能的HLCs（肝樣細(xì)胞）。

2.抗氧化

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肝臟損傷的一個(gè)關(guān)鍵因素，其中活性氧自由基是公認(rèn)的有害分子。研究均證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)抗氧化活性和保肝作用減少肝損傷，顯示出治療肝衰竭的潛力。

3.抗調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡

間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基（MSCs?CM）可通過(guò)抑制肝細(xì)胞死亡和刺激再生為受傷的肝臟提供營(yíng)養(yǎng)支持。研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有的抗凋亡和抗鐵死亡等功能可為急性肝衰竭患者的治療提供新的途徑。

4.抗纖維化

當(dāng)肝臟受損時(shí)，靜止的肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為活化的造血干細(xì)胞（HSCs），這是肝纖維化形成的主要環(huán)節(jié)。 間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌各種細(xì)胞因子抑制HSCs活化，從而預(yù)防或減少肝纖維化。

5.抑制炎性反應(yīng)

研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種生物活性因子來(lái)調(diào)節(jié)組織免疫反應(yīng)，從而抑制炎性反應(yīng)，改善或修復(fù)受損肝組織。

6.抑制免疫反應(yīng)

T細(xì)胞是導(dǎo)致肝移植后產(chǎn)生免疫排斥的關(guān)鍵細(xì)胞，已有大量體外實(shí)驗(yàn)證明間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)產(chǎn)生可溶性因子而對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。

總體而言，干細(xì)胞主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及參與肝再生和肝損傷修復(fù)的進(jìn)程在治療各類肝衰竭中發(fā)揮巨大潛力。而干細(xì)胞的這些作用特點(diǎn)也決定了它的作用優(yōu)勢(shì)，因此應(yīng)用干細(xì)胞治療肝病的研究最為廣泛。

結(jié)論

在治療肝衰竭以及肝移植引起的并發(fā)癥等肝病患者的臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞被證實(shí)是一種安全且有前景的治療策略。希望隨著細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞移植能作為一種極具潛力的肝病治療方式，有望得到更廣泛的臨床應(yīng)用。

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【1】周嘉航,陳鋆瑤,曹紅翠.間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的研究進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2023,43(01):12-20.DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2023.01.0012.

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