在過去十年中，再生醫(yī)學(xué)和先進(jìn)療法經(jīng)歷了顯著的發(fā)展。2014年，該領(lǐng)域充滿希望，但也存在許多障礙——治療開發(fā)挑戰(zhàn)、制造復(fù)雜性和監(jiān)管不確定性。如今，已到2024年，形勢發(fā)生了巨大變化，療法現(xiàn)已成為主流。

從2014年到2024年：過去十年細(xì)胞療法和基因療法發(fā)生了什么變化？

2014年，這一領(lǐng)域仍處于起步階段，只有少數(shù)幾種療法獲得批準(zhǔn)，還有大量實(shí)驗(yàn)性療法。美國食品和藥物管理局（FDA；美國馬里蘭州）批準(zhǔn)了少數(shù)幾種細(xì)胞療法，包括幾種基于臍帶血的產(chǎn)品，如Hemacord和Allocord。然而，當(dāng)時(shí)還沒有基因療法獲得美國食品及藥物管理局的批準(zhǔn)[1]。

直到3年后的2017年，F(xiàn)DA才首次批準(zhǔn)了基于細(xì)胞的基因療法Kymriah和Yescarta，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，使基因療法首次進(jìn)入美國市場[2,3]。

同年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了首個(gè)體內(nèi)基因療法Luxturna[4]。

到2024年，已有38種細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，其中包括6種治療淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥的CAR-T細(xì)胞療法。

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此外，還有多種治療罕見遺傳性疾?。ㄈ缂顾栊约∥s癥和杜氏肌營養(yǎng)不良癥）的基因療法上市[1]。

最重要的是，重點(diǎn)已經(jīng)從開發(fā)這些療法并證明它們能夠發(fā)揮作用，轉(zhuǎn)移到完善其有效性、減少副作用和擴(kuò)大適應(yīng)癥上。

生產(chǎn)：從小規(guī)模到可擴(kuò)展的解決方案

2014年，生產(chǎn)是再生醫(yī)學(xué)以及細(xì)胞和基因療法開發(fā)中最重要的瓶頸之一。在保持安全性和一致性的同時(shí)大規(guī)模生產(chǎn)療法是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。設(shè)備有限，生產(chǎn)療法（尤其是自體細(xì)胞療法）的成本過高。

2014年的挑戰(zhàn)源于許多治療方法都是個(gè)性化的，因此難以推廣。此外，確保穩(wěn)定生產(chǎn)高質(zhì)量療法的技術(shù)和流程仍在開發(fā)中。因此，許多公司在從臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)向大規(guī)模商業(yè)化方面舉步維艱[5]。

到2024年，制造技術(shù)已取得重大改進(jìn)，從而開啟了新的可能性。自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化和生物加工技術(shù)的進(jìn)步使得治療藥物的生產(chǎn)規(guī)模更大、成本更低。 此外，生產(chǎn)工藝也變得更加穩(wěn)健和高效。生物反應(yīng)器、封閉系統(tǒng)制造和供應(yīng)鏈物流方面的進(jìn)步使細(xì)胞和基因療法的生產(chǎn)變得更快、更可靠。

該領(lǐng)域還出現(xiàn)了向數(shù)字化的轉(zhuǎn)變，人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)在優(yōu)化生產(chǎn)流程、監(jiān)控質(zhì)量控制和預(yù)測潛在問題方面發(fā)揮著越來越大的作用。

這些進(jìn)步使我們能夠以更低的成本更快地生產(chǎn)出療法，這對更多療法進(jìn)入市場和需求增加至關(guān)重要。

監(jiān)管：從不確定性到更清晰的路徑

2014年，再生醫(yī)學(xué)、細(xì)胞和基因療法的監(jiān)管環(huán)境非常不確定。沒有明確的指導(dǎo)方針來評估這些療法的安全性和有效性，這給公司帶來了審批流程的困難。中國、美國、歐洲和其他地區(qū)的監(jiān)管框架仍在適應(yīng)這些新療法帶來的獨(dú)特挑戰(zhàn)。

FDA才剛剛開始制定監(jiān)管結(jié)構(gòu)，最終將批準(zhǔn)Kymriah和Yescarta等突破性療法。同樣，在歐洲，歐洲藥品管理局（荷蘭阿姆斯特丹）正在努力制定先進(jìn)治療藥物的標(biāo)準(zhǔn)。

到2024年，監(jiān)管環(huán)境將顯著成熟。

在中國，近期出臺(tái)一系列鼓勵(lì)干細(xì)胞療法、基因療法的政策：

• 大資金支持！衛(wèi)健委發(fā)文：“干細(xì)胞研究”列入國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，2024年度重點(diǎn)專項(xiàng)，備受矚目重大利好！
• 三部門發(fā)文：允許北京等地外資企業(yè)從事人體干細(xì)胞治療技術(shù)開發(fā)和技術(shù)應(yīng)用
• 北京藥監(jiān)局核發(fā)全國第一張干細(xì)胞《藥品生產(chǎn)許可證》

在美國，F(xiàn)DA為再生醫(yī)學(xué)和基因療法制定了更清晰的途徑，并得到了再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)證的支持，該認(rèn)證可提供快速審查和開發(fā)支持[6]。同樣，歐洲也完善了ATMP指南，并于2017年與歐盟委員會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)聯(lián)合行動(dòng)計(jì)劃，為開發(fā)者提供更簡化的流程[7]。

盡管還有很長的路要走，但建立更加協(xié)調(diào)的國際法規(guī)已幫助企業(yè)更有效地應(yīng)對不同地區(qū)的審批。重要的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也適應(yīng)了日益增長的上市后監(jiān)督需求，認(rèn)識(shí)到許多再生醫(yī)學(xué)治療的長期性質(zhì)以及在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中持續(xù)監(jiān)測其安全性和有效性的必要性[8]。

1、FDA。已批準(zhǔn)的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。[2024年9月5日訪問]

2、FDA。FDA批準(zhǔn)將首個(gè)基因療法引入美國。[2024 年9月5日訪問]

3、FDA。FDA批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療患有某些類型大B細(xì)胞淋巴瘤的成年人。[2024年9月5日訪問]

4、FDA。FDA批準(zhǔn)一種新型基因療法，用于治療患有罕見遺傳性視力喪失的患者。[2024年9月5 日訪問]

5、Salmikangas P, Menezes-Ferreira M, Reischl I 等。基于細(xì)胞的醫(yī)藥產(chǎn)品的制造、特性和控制：面向商業(yè)用途的挑戰(zhàn)性范例。Regen . Med. 10(1), 65–78 (2015)。

6、FDA。再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定。[2024年9月5日訪問]

7、EMA。先進(jìn)治療藥物：概述。[2024年9月5日訪問]

8、Gomes KLG、da Silva RE、da Silva JB、Bosio CGP、Novaes MRCG。巴西、歐盟、美國和日本先進(jìn)治療藥物上市后授權(quán)安全性和有效性監(jiān)測。細(xì)胞治療。25(10), 1113–1123 (2023)。

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