無(wú)論其治療潛力如何，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療都存在許多局限性，包括主要使用自體成體干細(xì)胞、符合良好生產(chǎn)程序 (GMP) 的體外擴(kuò)增以及產(chǎn)生的細(xì)胞數(shù)量有限。這妨礙了它們的大規(guī)模使用……

1、介紹

當(dāng)組織吸收中度至高劑量的電離輻射時(shí)，傷口愈合過(guò)程可能會(huì)改變，導(dǎo)致纖維化，并最終導(dǎo)致受輻射體積壞死。因此，器官功能障礙的嚴(yán)重程度取決于受影響的體積和器官接收的吸收劑量。再生療法提供了一種實(shí)現(xiàn)最佳放射治療效果和患者生活質(zhì)量的長(zhǎng)期方法。干細(xì)胞療法引起了人們的興趣，因?yàn)樗c傳統(tǒng)療法不同，它旨在通過(guò)專(zhuān)注于組織修復(fù)和再生來(lái)解決疾病的根本原因。

干細(xì)胞的治療應(yīng)用始于60年前，首次成功移植來(lái)自骨髓和臍帶血的造血干細(xì)胞，用于治療再生障礙性貧血、白血病和血液遺傳疾病。利用骨髓和其他組織（主要是脂肪組織）少量產(chǎn)生的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）進(jìn)行開(kāi)發(fā)。臨床研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞可有效治療各種疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)性潰瘍、克羅恩病、移植物抗宿主病 (GvHD) 和濕疹。

無(wú)論其治療潛力如何，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療都存在許多局限性，包括主要使用自體成體干細(xì)胞、按照良好生產(chǎn)程序（GMP）進(jìn)行體外擴(kuò)增、產(chǎn)生的細(xì)胞數(shù)量有限（這就排除了在大規(guī)模事故情況下使用的可能性）、干細(xì)胞功能受損的風(fēng)險(xiǎn)、異位組織形成和成本問(wèn)題?；蛘?，源自人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）的間充質(zhì)干細(xì)胞將有可能解決其中一些問(wèn)題。

特別是，與成體干細(xì)胞相比，hiPSC幾乎可以無(wú)限擴(kuò)增，以產(chǎn)生高產(chǎn)量的iPS-MSC，并且其治療潛力不受供體年齡的影響。然而，iPS-MSC療法的推廣需要付出巨大努力來(lái)降低與使用致癌轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生iPSC相關(guān)的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及有關(guān)iPSC產(chǎn)生效率和轉(zhuǎn)基因病毒整合的技術(shù)問(wèn)題。大規(guī)模生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化和制造成本的控制，將其保持在合理的范圍內(nèi)。

盡管最初認(rèn)為移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)成功歸巢和植入受損組織以及隨后分化以取代死亡細(xì)胞來(lái)發(fā)揮其有益作用，但很快發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌活性是其有益結(jié)果的主要貢獻(xiàn)者。特別是，來(lái)自缺氧MSC的條件培養(yǎng)基被證明可以減少梗塞面積并改善心臟功能。后來(lái)在心肌梗死、腎損傷和骨骼肌修復(fù)的各種臨床前模型中證明這種旁分泌效應(yīng)是由分泌的細(xì)胞外囊泡（EV）介導(dǎo)的。

此外，研究表明，EV的有益效果取決于其分子貨物的轉(zhuǎn)移，包括生長(zhǎng)因子、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及核酸，包括 mRNA和非編碼RNA。由于這種旁分泌效應(yīng)，一些與干細(xì)胞移植相關(guān)的安全問(wèn)題，例如異常增殖或分化，或血管閉塞，可以通過(guò)使用不含干細(xì)胞的干細(xì)胞衍生的EV輕松規(guī)避。因此，MSC衍生的EV構(gòu)成了一種有前途的治療解決方案。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)和成就

通過(guò)臨床前研究和受輻射患者臨床管理的進(jìn)展，更好地了解輻射損傷的病理生理機(jī)制，提供了許多治療選擇，例如手術(shù)技術(shù)（例如皮膚移植、皮瓣和整形外科的其他技術(shù)），或藥理產(chǎn)品，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗生物療法和抗炎藥。更復(fù)雜的措施，如基于病變嚴(yán)重程度、受照射組織體積和資源可用性的高壓氧治療和間充質(zhì)干細(xì)胞治療，在過(guò)去幾十年中顯示了醫(yī)療支持的有趣前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞已成功從骨髓、脂肪和滑膜等多種組織中提取，并且已知可根據(jù)特定應(yīng)用需求分化成多種細(xì)胞譜系。此外，由于其免疫學(xué)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞相對(duì)不受免疫監(jiān)視，移植后不會(huì)導(dǎo)致移植物排斥。免疫調(diào)節(jié)和旁分泌途徑已被確定為MSC的主要作用機(jī)制，遷移到發(fā)炎部位分泌生物活性分子。盡管這種歸巢特性的確切機(jī)制尚不完全清楚，但間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)損傷部位的趨向性使其成為靶向治療的理想載體。

然而，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，它們的臨床應(yīng)用嚴(yán)格以自體給藥方式進(jìn)行，以避免任何移植物排斥的風(fēng)險(xiǎn)，作為一種安全操作。此外，全身或局部MSC給藥后的疼痛緩解效果顯著。

搜索術(shù)語(yǔ)“間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞”顯示，NIH臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（截至2022年11月4日）注冊(cè)了超過(guò)1100項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中一半試驗(yàn)針對(duì)肌肉骨骼疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道疾病和傷口愈合。這些試驗(yàn)大多數(shù) (75%) 處于1/2期，以評(píng)估安全性和有效性。

在法國(guó)，Percy醫(yī)院（法國(guó)克拉馬爾）在IRSN的支持下獲得了用于干細(xì)胞使用的先進(jìn)治療藥物產(chǎn)品 (ATMP) 市場(chǎng)授權(quán)，用于治療放射性燒傷。15年來(lái)，已有12名患者接受了這種治療，并接受了嚴(yán)格的隨訪(fǎng)。此外，在IRSN的支持下，Saint Antoine醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)治療盆腔放射病的2期臨床試驗(yàn) (NCT02814864)。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞治療的弱點(diǎn)和長(zhǎng)期存在的問(wèn)題

盡管MSC的使用具有優(yōu)勢(shì)和前景，但GMP級(jí)人類(lèi)MSC的生產(chǎn)需要經(jīng)過(guò)認(rèn)可的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家法規(guī)。進(jìn)行大量細(xì)胞生產(chǎn)和細(xì)胞庫(kù)的可能性仍然具有挑戰(zhàn)性并且成本非常高。另一個(gè)需要考慮的方面是骨髓采集，這需要侵入性醫(yī)療程序來(lái)采集（髂嵴/胸骨抽吸），這可能會(huì)伴隨疼痛，并且不能免除并發(fā)癥和其他風(fēng)險(xiǎn)（感染），以及住院費(fèi)用增加。

此外，培養(yǎng)和質(zhì)量控制的持續(xù)時(shí)間為7至14天，這需要提前計(jì)劃治療，而MSC的給藥將延遲數(shù)周。事實(shí)上，MSC前體細(xì)胞占整個(gè)骨髓細(xì)胞群的比例不到0.01%，因此需要收獲大量原材料，并進(jìn)行廣泛的離體培養(yǎng)，以獲得足夠的細(xì)胞數(shù)量用于人類(lèi)臨床應(yīng)用。如果MSC被冷凍，則細(xì)胞解凍后需要額外的培養(yǎng)步驟以獲得最佳的干細(xì)胞產(chǎn)品。在使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞的情況下，一個(gè)弱點(diǎn)在于干細(xì)胞產(chǎn)品的效率因供體而異。與其他組織來(lái)源的細(xì)胞相比，從骨髓獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞具有更長(zhǎng)的倍增時(shí)間。

此外，與其他類(lèi)型的干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞衰老或其他合并癥因素（例如糖尿病或高血壓）對(duì)骨髓細(xì)胞的有效性有重要影響，影響其數(shù)量、最大壽命和分化潛力。因此，如果間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出有趣的組織修復(fù)特性，組織重建是不可能的。為了解決注射后干細(xì)胞存活的問(wèn)題，近幾十年來(lái)在生物工程策略上開(kāi)展了一項(xiàng)重要研究，旨在將生物相容性材料與MSC相結(jié)合，特別是在骨和軟骨重建應(yīng)用中。

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