來源：國家衛(wèi)健委官網(wǎng)

2023年5月9日

關(guān)于體細胞臨床研究工作指引（征求意見稿）

公開征求意見的公告

為促進醫(yī)療機構(gòu)研究者發(fā)起的體細胞臨床研究健康發(fā)展，加強對醫(yī)療機構(gòu)開展體細胞臨床研究工作的指導(dǎo)，參照干細胞臨床研究的管理程序和技術(shù)要求，結(jié)合體細胞臨床研究特點，起草了《體細胞臨床研究工作指引（征求意見稿）》（見附件）。現(xiàn)面向社會公開征求意見，社會公眾可通過以下方式反饋意見：

一、電子郵箱：[email protected]

二、信函：北京市海淀區(qū)知春路14號，國家衛(wèi)生健康委科教司（郵政編碼：100191，并請在信封上注明“體細胞臨床研究工作指引征求意見”字樣。)

三、傳真：010-68792955。

意見反饋截止時間為2023年5月24日。

國家衛(wèi)生健康委科教司

2023年5月9日

體細胞臨床研究工作指引

（公開征求意見稿）

為促進醫(yī)療機構(gòu)研究者發(fā)起的體細胞臨床研究健康發(fā)展，加強對醫(yī)療機構(gòu)開展體細胞臨床研究工作的指導(dǎo)，根據(jù)有關(guān)規(guī)定，參照干細胞臨床研究的管理程序和技術(shù)要求，結(jié)合體細胞臨床研究特點，制訂本指引。

一、適用范圍

體細胞臨床研究是指利用人自體或異體的成熟/功能分化細胞，經(jīng)體外操作后作為研究性干預(yù)措施，回輸（或植入）人體，用于疾病治療的臨床研究。本指引適用于由醫(yī)療機構(gòu)的研究者發(fā)起的、非藥品注冊為目的的體細胞臨床研究。

體細胞臨床研究不同于藥物臨床試驗，其研究的出發(fā)點不以上市為目的，而是基于其前期的研究基礎(chǔ)開展的一種早期臨床探索，用于回答某些科學(xué)問題或驗證某些科學(xué)假設(shè)。

雖然體細胞臨床研究的成果有可能對進一步的體細胞治療產(chǎn)品和技術(shù)開發(fā)提供科學(xué)支持，但體細胞臨床研究管理不是，也不能代替藥物臨床試驗管理。

對于以上市為目的的，有同類產(chǎn)品（針對同一適應(yīng)癥的同一個靶點）已獲得藥物臨床試驗審批擬開展藥物臨床試驗或者正在開展藥物臨床試驗的體細胞制劑，已按藥品申報和納入藥品管理的體細胞制劑的臨床試驗，以及已進入臨床應(yīng)用的體細胞制劑不適用本指引。

二、體細胞臨床研究管理程序

醫(yī)療機構(gòu)開展研究者發(fā)起的體細胞臨床研究應(yīng)當(dāng)按要求在國家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)（以下簡稱信息系統(tǒng)）提交并上傳信息，具體參照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》執(zhí)行。

三、體細胞臨床研究的技術(shù)要求

（一）開展體細胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)須具備的技術(shù)條件

1.開展體細胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備與干細胞臨床研究機構(gòu)相當(dāng)?shù)南铝袟l件：

（1）三級甲等醫(yī)院，具有與所開展體細胞臨床研究相應(yīng)的診療科目。

（2）依法經(jīng)過相關(guān)專業(yè)藥物臨床試驗機構(gòu)備案。

（3）屬于醫(yī)藥領(lǐng)域全國重點實驗室、國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心依托的醫(yī)療機構(gòu)，或者國家醫(yī)學(xué)中心、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)單位，或者曾牽頭承擔(dān)國際多中心體細胞藥物臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)，或者牽頭開展細胞藥物臨床試驗并獲得對應(yīng)藥品注冊證書的醫(yī)療機構(gòu)。

（4）體細胞臨床研究有來源合法，相對穩(wěn)定、充分的研究經(jīng)費。

（5）建立研究用體細胞制劑質(zhì)量控制和質(zhì)量受權(quán)人制度，具備全面的體細胞臨床研究質(zhì)量管理體系和獨立的體細胞臨床研究質(zhì)量保證部門，具有完整的體細胞制劑院內(nèi)質(zhì)控和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范等），具有體細胞臨床研究審計體系，包括具備資質(zhì)的內(nèi)審人員和內(nèi)審、外審制度。

（6）體細胞臨床研究負責(zé)人和制劑質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)由機構(gòu)主要負責(zé)人正式授權(quán)，具有正高級專業(yè)技術(shù)職稱，具有良好的科研信譽。主要研究人員經(jīng)過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)。機構(gòu)應(yīng)當(dāng)配置充足的具備資質(zhì)的人力資源開展相應(yīng)的體細胞臨床研究，制定并實施體細胞臨床研究人員培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)效果進行監(jiān)測。

（7）具有與所開展體細胞臨床研究相適應(yīng)的、由高水平專家組成的學(xué)術(shù)委員會和倫理（審查）委員會。（8）具有防范體細胞臨床研究風(fēng)險的管理機制和處理不良反應(yīng)、不良事件的措施。

2.醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)明確體細胞臨床研究管理責(zé)任人和管理部門，并建立相應(yīng)的管理制度。

3.機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會應(yīng)當(dāng)由與開展體細胞臨床研究相適應(yīng)的、具有較高學(xué)術(shù)水平的機構(gòu)內(nèi)外專家組成，專業(yè)領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)涵蓋臨床相關(guān)學(xué)科、體細胞基礎(chǔ)和臨床研究、體細胞制備技術(shù)、體細胞質(zhì)量控制、生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計、流行病學(xué)等。已經(jīng)完成干細胞臨床研究備案的機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會中補充上述相關(guān)體細胞領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

4.機構(gòu)倫理（審查）委員會及其倫理審查活動，應(yīng)當(dāng)符合《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的要求。

（二）體細胞臨床研究須達到的技術(shù)要求

1.基本要求醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按要求提供完整的體細胞臨床研究材料，完成機構(gòu)內(nèi)立項程序，提供由機構(gòu)法人簽字的說明材料。開展體細胞臨床研究應(yīng)當(dāng)具備充分的科學(xué)依據(jù)，并具有穩(wěn)定、充足的研究經(jīng)費。醫(yī)療機構(gòu)和研究團隊?wèi)?yīng)當(dāng)具備與所開展研究相適應(yīng)的資質(zhì)和能力。

2.體細胞制劑臨床研究使用的體細胞制劑，其制備應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求，生產(chǎn)工藝相對穩(wěn)定且質(zhì)量可控。對于部分創(chuàng)新性的體細胞概念驗證性臨床研究，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能仍處于發(fā)展完善過程中，研究用的體細胞應(yīng)當(dāng)至少滿足制備工藝路線清晰、制劑無外源因子污染和相關(guān)已知風(fēng)險因素得到良好控制等要求，且有全面的臨床研究風(fēng)險控制措施。

（1）應(yīng)當(dāng)建立與研究相適應(yīng)的供者篩選標(biāo)準(zhǔn)。供者篩查和納入排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括供者既往病史（傳染病史）、家族史（遺傳病史）和腫瘤史等；傳染病篩查及檢測至少應(yīng)當(dāng)包括HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒螺旋體感染；如采集富含白細胞的樣本，還應(yīng)當(dāng)進行HTLV-1/2及CMV的篩查及檢測等內(nèi)容；此外，還需對供者年齡、性別及一般健康檢查有明確要求。如果細胞或組織來自自體，也應(yīng)當(dāng)進行傳染病篩查，防止細胞制備過程中的交叉污染。除此之外，細胞或組織的來源還應(yīng)當(dāng)合法合規(guī)并符合倫理要求。

（2）體細胞制劑提供方應(yīng)當(dāng)具備與體細胞制劑制備相適應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員，建立符合GMP基本原則的體細胞制備質(zhì)量保證體系。制備車間/實驗室各功能區(qū)設(shè)置合理，各功能區(qū)潔凈度滿足制備工藝需要。潔凈度需經(jīng)有資質(zhì)的檢測機構(gòu)檢測和/或潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測，達到GMP的相關(guān)要求。如為基因修飾的體細胞制劑，同時應(yīng)當(dāng)具備與基因修飾載體制備相適應(yīng)的設(shè)施設(shè)備、人員和質(zhì)量保證體系。

（3）體細胞制劑制備所使用的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如細胞采集物、培養(yǎng)基、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)、輔料和各種培養(yǎng)用材料等，應(yīng)當(dāng)能滿足質(zhì)量控制的要求，如商業(yè)來源培養(yǎng)基需由有資質(zhì)的生廠商提供組成成分及相關(guān)質(zhì)量合格證明，滋養(yǎng)層細胞需對細胞來源的供體、細胞建立過程引入外源致病微生物的風(fēng)險進行相關(guān)檢測和質(zhì)量控制等。

（4）具有從樣品采集到細胞分離、擴增、細胞分級庫、細胞凍存、細胞復(fù)蘇、外源基因片段的導(dǎo)入、細胞制劑制備等完整、清楚的工藝路線圖，并在制備的全過程建立關(guān)鍵質(zhì)量控制點，對關(guān)鍵質(zhì)量控制點的相關(guān)風(fēng)險因素采取具體可行的質(zhì)控措施。如為基因修飾的體細胞制劑，還應(yīng)當(dāng)有基因修飾/改造載體制備的工藝流程圖、關(guān)鍵工藝控制點及控制措施。

（5）體細胞制劑的制備工藝應(yīng)當(dāng)有一定的工藝研究及確認數(shù)據(jù)支持，包括關(guān)鍵細胞添加成份的比較，細胞不同傳代工藝及穩(wěn)定性研究，細胞質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)的檢測方法的開發(fā)、確認和/或驗證研究，制劑配方及儲存、運輸和使用穩(wěn)定性研究等。如為基因修飾的體細胞制劑，還需對基因修飾/改造載體的生產(chǎn)和質(zhì)量工藝開展一定的研究，并能夠在一定程度上反映產(chǎn)品在設(shè)計、生產(chǎn)及質(zhì)量控制上的安全性及質(zhì)量可控性。

（6）體細胞制劑應(yīng)當(dāng)開展質(zhì)量研究并制定較充分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括能體現(xiàn)細胞的常規(guī)特性、純度和雜質(zhì)、以及安全性和生物學(xué)效力等方面的質(zhì)檢指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)。體細胞制劑放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)能反映細胞制劑的質(zhì)量及安全信息的檢測內(nèi)容。質(zhì)量檢測的方法特別是與安全性相關(guān)的方法應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行藥典檢測方法，如為非藥典檢測方法應(yīng)當(dāng)有方法研究及確認數(shù)據(jù)的支持。如為基因修飾的體細胞制劑，還應(yīng)當(dāng)有基因修飾/改造載體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵屬性的控制方法及一定的方法確認數(shù)據(jù)。

（7）體細胞制劑原則上需由專業(yè)檢驗機構(gòu)進行體細胞制劑的質(zhì)量復(fù)核檢驗，并出具檢驗報告。如果不能提供或只能提供部分第三方的質(zhì)量檢驗報告，需有自行完成的全面質(zhì)量檢驗報告，其檢測方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過較充分的確認或驗證。

（8）體細胞制劑標(biāo)簽、儲存、運輸和使用追溯規(guī)程可以保證制劑的質(zhì)量和全程可追溯。不合格制劑處理、剩余制劑處理措施符合倫理和醫(yī)療廢棄物處理相關(guān)規(guī)范。

3.臨床前研究臨床研究使用的體細胞制劑需完成必要的臨床前研究，或已有臨床研究數(shù)據(jù)支持開展相關(guān)臨床研究。不同類型和用途的體細胞制劑需要完成的臨床前研究要求可能不完全相同，對不同細胞制劑的臨床前研究評價遵循具體情況具體分析的原則，一般包括：

（1）毒性研究根據(jù)體細胞制劑的適應(yīng)癥和目標(biāo)人群，依據(jù)細胞類型、作用機制以及安全性風(fēng)險的程度，采用至少一種動物模型，開展相應(yīng)的毒性研究，給藥方案應(yīng)當(dāng)最大程度地模擬臨床擬用給藥方案，給藥途徑、給藥頻率和給藥期限應(yīng)當(dāng)能適當(dāng)反映臨床使用情況。在有充分科學(xué)性原理的支持下，有些研究可以與藥效、藥代等研究進行整合。研究用樣品一般應(yīng)當(dāng)為與臨床研究用制劑具有一致性的人源細胞制劑，對于安全性風(fēng)險較小的或者有前期人體研究資料的細胞制劑，例如非基因修飾的自體細胞制劑，且因動物模型局限無法外推安全性的情況下，也可以采用動物源性替代細胞，在與細胞來源一致的、免疫系統(tǒng)健全的動物體內(nèi)進行相關(guān)毒性研究，但動物源性細胞的工藝流程、質(zhì)量屬性和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與人源細胞制劑一致。毒性研究指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包含一般毒性指標(biāo)，以及基于目標(biāo)人群特征和細胞特征的毒性指標(biāo)。

（2）制劑安全性研究制劑安全性研究包括體細胞制劑的局部刺激性（可伴隨）和體外溶血研究。制劑安全性研究用樣品應(yīng)當(dāng)為擬臨床研究使用的人源細胞制劑。

（3）異常免疫反應(yīng)研究針對體細胞制劑的特點，進行相關(guān)免疫學(xué)檢測研究，觀測細胞或其分泌物的免疫毒性或免疫原性。異常免疫反應(yīng)研究可以整合在藥效和/或毒性研究中進行。

（4）成瘤性和致瘤性/致癌性研究成瘤性和致瘤性/致癌性研究包括體外研究和動物體內(nèi)研究，目的是考察細胞產(chǎn)品在體內(nèi)（外）是否具有潛在的自身形成腫瘤或?qū)е聶C體細胞形成腫瘤的作用。臨床前毒理學(xué)中的體外成瘤性研究目前通常采用軟瓊脂克隆試驗，體內(nèi)研究通常包括皮下給予細胞的成瘤性研究和采用受試物臨床擬用給藥途徑進行的長期致瘤性/致癌性研究。對于風(fēng)險較小的非基因修飾自體細胞制劑，可在有充分科學(xué)判斷的前提下減免或者只開展體外成瘤性相關(guān)研究。對于有一定風(fēng)險的基因修飾自體細胞制劑，可視其風(fēng)險等級，在臨床研究前或臨床研究進行過程中分階段提供體外和/或體內(nèi)成瘤性和致瘤性/致癌性研究數(shù)據(jù)。長期致瘤性/致癌性試驗一般考慮使用免疫缺陷的嚙齒類動物模型進行，需包含最大可行劑量、受試物應(yīng)當(dāng)?shù)竭_擬定的臨床治療部位、足夠長的試驗周期（至少6個月）。

（5）藥代動力學(xué)研究根據(jù)細胞產(chǎn)品本身的特點和作用機制，例如，異體或自體、是否有基因修飾、是否為靶向性作用等，在技術(shù)可行的前提下，可以采用至少一種動物種屬或模型開展體細胞的藥代動力學(xué)研究（具體可選擇內(nèi)容參見《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）以及《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》）。傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究方法可能不適用于體細胞治療產(chǎn)品的研究，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究目的及檢測指標(biāo)的臨床價值建立和采用合適的生物分析方法并設(shè)計適當(dāng)?shù)臋z測指標(biāo)。實驗可以單獨開展，也可以伴隨毒性或概念驗證性研究/藥效學(xué)研究同步開展。

（6）其他安全性研究依據(jù)細胞制劑的特性，對于存在特殊風(fēng)險的情況還應(yīng)當(dāng)開展生殖毒性、遺傳毒性等其它安全性臨床前評價。對于采用基因修飾/改造的細胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注有復(fù)制能力的病毒的產(chǎn)生和插入突變，特別是致癌基因的活化等特性帶來的安全性風(fēng)險。

（7）藥效學(xué)研究包括體外研究和動物模型研究。與適應(yīng)癥相關(guān)的體外研究，主要是對體細胞的藥效和機理進行概念性驗證。動物模型研究采用至少一種動物模型評估體細胞制劑體內(nèi)藥效和治療機理，對劑量-效應(yīng)關(guān)系、治療有效性指標(biāo)和替代生物標(biāo)記物指標(biāo)和指標(biāo)的時效性等開展合理觀察；研究用樣品應(yīng)當(dāng)與臨床研究用制劑具有一致性。因動物種屬、疾病模型構(gòu)建、動物實驗數(shù)據(jù)外推存在局限性等特殊情況下，可以只完成概念性驗證研究。

4.研究方案

（1）研究選題恰當(dāng)研究選題應(yīng)當(dāng)有充分的科學(xué)依據(jù)，適應(yīng)癥選擇是針對尚無有效干預(yù)措施的疾病，或威脅生命和嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，以及重大臨床需求；研究的科學(xué)問題明確、可行。

（2）研究設(shè)計合理研究設(shè)計應(yīng)當(dāng)與研究目的、研究階段相適應(yīng)，研究進度安排合理。有符合研究目標(biāo)的適應(yīng)癥、以及病例選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者納入排除標(biāo)準(zhǔn)清晰、合理，并能夠在研究期間納入充足的受試者。研究方案應(yīng)當(dāng)對干預(yù)進行詳細描述，包括細胞制劑的細胞類型、劑量、給藥途徑、間隔和頻率、療程和設(shè)定依據(jù)等，研究性干預(yù)措施應(yīng)當(dāng)與研究目的相適應(yīng)且具有可行性。如需對照組，應(yīng)當(dāng)合理設(shè)置。臨床研究應(yīng)當(dāng)包含安全性和有效性等評價指標(biāo)，主要評價指標(biāo)恰當(dāng)，并與研究目的相吻合，療效評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包含該疾病領(lǐng)域公認的療效指標(biāo)，所有指標(biāo)的測量描述規(guī)范、可行。病例報告表（CRF）內(nèi)容全面，并與臨床研究方案一致。對臨床研究數(shù)據(jù)和細胞樣本有質(zhì)量監(jiān)督和保存制度，統(tǒng)計分析方案科學(xué)完整。

（3）風(fēng)險可控開展臨床研究前，應(yīng)當(dāng)對研究中潛在或可能的風(fēng)險進行詳細分析和評估，并制定有效的降低風(fēng)險的控制方案和措施。應(yīng)當(dāng)制定退出標(biāo)準(zhǔn)、研究終（中）止標(biāo)準(zhǔn)，并為受試者購買第三方保險。制定完善的不良反應(yīng)記錄要求和嚴(yán)重不良事件報告方法、處理措施，如果受試者在研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，應(yīng)當(dāng)立即暫停研究，及時妥善救治受試者，并于24小時內(nèi)報告機構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理（審查）委員會。研究是否繼續(xù)開展的決定須經(jīng)機構(gòu)學(xué)術(shù)和倫理（審查）委員會同意。

5.倫理合規(guī)體細胞臨床研究應(yīng)當(dāng)通過機構(gòu)倫理（審查）委員會的審查，符合倫理準(zhǔn)則和規(guī)范，供者和受試者的權(quán)益須得到充分保障。

（1）審查程序規(guī)范機構(gòu)倫理（審查）委員會的成員組成應(yīng)當(dāng)符合要求，倫理（審查）委員會委員參加審查應(yīng)當(dāng)有簽到，出席和表決委員人數(shù)應(yīng)當(dāng)符合倫理審查制度和相關(guān)規(guī)范的要求，利益沖突管理符合規(guī)范。倫理審查批件/意見的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)全面，審查意見應(yīng)當(dāng)與國家法規(guī)或倫理準(zhǔn)則保持一致。機構(gòu)倫理（審查）委員會如對研究有修改建議，研究負責(zé)人應(yīng)當(dāng)按照意見進行修改；如需修改后重審，應(yīng)當(dāng)完成重審并形成重審意見和記錄。

（2）知情同意書內(nèi)容符合倫理規(guī)范供者知情同意書樣稿內(nèi)容應(yīng)當(dāng)涵蓋采集的目的、方法、費用、用途、風(fēng)險、隱私保護和權(quán)利等。受試者知情同意書樣稿應(yīng)當(dāng)對研究背景、目的、方法、費用、賠償和補償、潛在風(fēng)險、受益、隱私保護和退出機制等有明確說明。知情同意書應(yīng)當(dāng)語言通俗、清晰和準(zhǔn)確，符合倫理規(guī)范。

（3）受試者和供者保護措施得當(dāng)

應(yīng)當(dāng)充分考慮研究的風(fēng)險和受益。研究方案和風(fēng)險控制措施應(yīng)當(dāng)能有效保護受試者和供者的安全和權(quán)利，保護隱私權(quán)和個人信息，受試者選擇具有科學(xué)的依據(jù)且公平，受試者和供者能夠在研究的任何階段自愿退出且自身權(quán)益不會受到損害。

四、開展體細胞臨床研究需要在信息系統(tǒng)上傳的材料

（一）體細胞臨床研究機構(gòu)材料醫(yī)療機構(gòu)開展體細胞臨床研究時應(yīng)當(dāng)按照附件一的材料目錄提供機構(gòu)相關(guān)材料，并滿足以下要求：

1.機構(gòu)體細胞臨床研究管理主要負責(zé)人如果非機構(gòu)法定代表人，應(yīng)當(dāng)獲得機構(gòu)法定代表人的授權(quán)。質(zhì)量受權(quán)人為醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)負責(zé)研究用體細胞制劑質(zhì)量管理和院內(nèi)放行的人員，應(yīng)當(dāng)獲得機構(gòu)履職的授權(quán)，需重點提供質(zhì)量受權(quán)人從事體細胞制備或產(chǎn)品質(zhì)量控制相關(guān)的工作簡歷。

2.有關(guān)機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理（審查）委員會組成的材料需包括全體委員姓名、性別、職稱和專業(yè)領(lǐng)域等信息。

3.體細胞制劑院內(nèi)管理制度應(yīng)當(dāng)包含醫(yī)療機構(gòu)對臨床研究用體細胞制劑如何實施質(zhì)量管理的內(nèi)容。

4.醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)國家和省級體細胞相關(guān)研究重大課題相關(guān)材料需提供課題名稱、承擔(dān)單位、課題負責(zé)人、起止時間和是否結(jié)題等信息，并附課題任務(wù)批件復(fù)印件等。

（二）體細胞臨床研究相關(guān)材料醫(yī)療機構(gòu)開展體細胞臨床研究應(yīng)當(dāng)按照附件二的材料目錄提供相關(guān)材料，并提供機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理（審查）委員會的審核意見。如為修改或補充后再次提交，應(yīng)當(dāng)提供詳細的修改和補充說明，并滿足以下要求：

1.立項說明是體細胞臨床研究完成醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部立項的說明材料，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究是否已經(jīng)機構(gòu)立項、對臨床研究實施全過程管理的承諾，須由醫(yī)療機構(gòu)法定代表人親筆簽字并加蓋機構(gòu)公章。申報材料誠信承諾書是研究負責(zé)人對所報送材料以及相關(guān)研究數(shù)據(jù)的真實性與合規(guī)性的誠信承諾，需由研究負責(zé)人簽字。

2.臨床研究經(jīng)費情況應(yīng)當(dāng)對體細胞臨床研究的經(jīng)費主要來源和預(yù)算金額進行說明，并提供相關(guān)材料。

3.研究人員的名單和簡歷可包括體細胞臨床研究、體細胞制劑制備和質(zhì)量保證和/或質(zhì)量控制人員。簡歷包括相關(guān)專業(yè)教育背景、相關(guān)工作經(jīng)歷、相關(guān)經(jīng)驗等，體細胞臨床研究人員應(yīng)當(dāng)提供參加藥物臨床試驗 GCP 培訓(xùn)情況。

4.無論體細胞來源于自體還是異體的組織或細胞，均需提交供者篩選標(biāo)準(zhǔn)和供者知情同意書樣稿。供者篩選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)前期研究結(jié)果明確描述供體標(biāo)準(zhǔn)確定的依據(jù)及入選條件，包括供者健康狀況要求、供者既往病史、個人史、家族史、疫區(qū)生活史等篩查以及供者健康指標(biāo)檢測（包括病原體檢測等）。供者知情同意書的內(nèi)容要寫明采集方式和用途，對身體可能的傷害及發(fā)生傷害后的救護措施、補償?shù)取?/p>

5.體細胞制備過程中主要原輔料標(biāo)準(zhǔn)需提供體細胞制劑制備過程中使用的主要原輔材料，包括細胞采集物、培養(yǎng)基、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)及輔料信息。分別列出原材料清單和輔料清單，包括來源（包括藥監(jiān)管理部門批準(zhǔn)情況和/或研發(fā)者或特定制備機構(gòu)的質(zhì)量檢測記錄、放行標(biāo)準(zhǔn)）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。提供原輔料的質(zhì)檢報告（COA）或檢驗及放行記錄，特別是生物源性材料的檢驗及放行記錄。如上述成份的生產(chǎn)廠家已獲國家監(jiān)管部門批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，可以引用該批件。如上述成份未獲批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)參照國家對相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)控要求，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對每批產(chǎn)品提供詳盡的質(zhì)量檢定報告。

6.體細胞制劑的制備工藝和工藝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需提供體細胞制劑制備場地的總體布局圖并注明各關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的潔凈度級別，提供制備及質(zhì)控關(guān)鍵設(shè)備清單，提供制備工藝流程圖并標(biāo)明關(guān)鍵工藝控制點、控制參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。工藝的主要研究及確認或驗證資料如細胞培養(yǎng)、基因修飾、收獲及制劑的優(yōu)化、添加因子的篩選及濃度優(yōu)化、基因修飾條件的優(yōu)化、誘導(dǎo)條件的優(yōu)化制劑研究以及連續(xù)三批工藝穩(wěn)定性考察材料。提供所有質(zhì)量管理及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP)清單。

體細胞質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和制定依據(jù)需提供質(zhì)量研究的資料、體細胞的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)，并說明相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。如果為基因修飾的體細胞制劑，還應(yīng)當(dāng)提供基因修飾/改造載體制備的工藝流程圖、關(guān)鍵工藝控制點和控制措施，及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵屬性的控制方法和一定的方法確認數(shù)據(jù)。

7.體細胞制備的完整記錄需至少提供三個獨立批次體細胞制劑制備的完整制備記錄，包括采集、培養(yǎng)、制劑、質(zhì)檢、放行及存儲等操作的記錄和檢測報告復(fù)印件。如果制備涉及質(zhì)粒和載體，還需提供質(zhì)粒和載體的制備和質(zhì)控記錄。

8.體細胞制劑原則上需提供委托具備對外提供質(zhì)量檢測服務(wù)資質(zhì)的第三方檢驗的全面質(zhì)量檢驗報告。如果不能提供，需提供自行完成的全面質(zhì)量檢驗報告、檢測方法和方法確認或驗證數(shù)據(jù)等材料。

9.臨床前研究報告，包括安全性和有效性評價。體細胞的臨床前研究因細胞類型可能存在差異，安全性評價一般包括細胞毒性研究、制劑安全性研究、異常免疫反應(yīng)研究、致瘤性和成瘤性研究、依據(jù)細胞制劑的特性需要開展的其他安全性研究和藥代動力學(xué)研究；有效性評價包括體外研究和動物模型研究。臨床前研究報告應(yīng)當(dāng)有詳細的研究數(shù)據(jù)，所使用的體細胞制劑在細胞類型、制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性方面必須與用于臨床研究的體細胞制劑一致。臨床前研究報告內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、研究用體細胞制劑的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)總結(jié)、有效性及安全性研究資料，并能為臨床研究設(shè)計和實施方面提供重要指導(dǎo)意義。體細胞制劑臨床前研究報告應(yīng)當(dāng)注明研究機構(gòu)，臨床前研究負責(zé)人、實驗?zāi)康?、實驗方法、?shù)據(jù)統(tǒng)計和實驗結(jié)果等。研究報告需有承擔(dān)臨床前研究的單位公章。已開展體細胞臨床研究并取得研究結(jié)果的，可一并提供已完成的臨床研究報告或論文。臨床研究報告需有研究單位公章。

10.研究方案應(yīng)當(dāng)按要求提供內(nèi)容。相關(guān)的研究設(shè)計可以參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的相關(guān)臨床試驗指導(dǎo)原則，如《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物臨床試驗隨機分配指導(dǎo)原則（試行）》等。

11.臨床研究風(fēng)險預(yù)判和處理措施應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體的臨床研究方案對研究的風(fēng)險進行分析，制定相關(guān)方案和實施細則，包括出現(xiàn)風(fēng)險的處理、購買保險等。

12.臨床研究進度計劃一般需以周為單位記錄關(guān)鍵時間點，例如方案完成時間，制劑制備完成時間，第一次給藥時間，最后一次給藥時間，報告完成時間等。

13.機構(gòu)在提供學(xué)術(shù)委員會和機構(gòu)倫理（審查）委員會審查意見時，相關(guān)材料應(yīng)當(dāng)能體現(xiàn)審核的過程，以闡明相關(guān)程序、參會人員和專家組成符合相關(guān)要求，如提供會議簽到表、有專家簽名的審查意見和記錄，會議簽到表應(yīng)當(dāng)包含專家姓名、工作單位、職稱職務(wù)、專業(yè)領(lǐng)域等信息。

14.利益沖突披露應(yīng)當(dāng)說明主要研究者、研究機構(gòu)和制劑或資金提供方是否與研究開展存在利益沖突，以及對利益沖突的處理措施。

五、體細胞臨床研究過程管理要求開展體細胞臨床研究須遵循GCP的基本原則和相關(guān)要求，不得向受試者收取或變相收取體細胞臨床研究相關(guān)費用。嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)招募受試者，客觀準(zhǔn)確全面介紹臨床研究存在的風(fēng)險和獲益。

（一）責(zé)任主體開展體細胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)是體細胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，對體細胞臨床研究負全面責(zé)任。醫(yī)療機構(gòu)及其主要責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)切實履行主體責(zé)任，負責(zé)機構(gòu)內(nèi)體細胞臨床研究的日常監(jiān)督管理，對體細胞制劑制備和臨床研究全過程進行質(zhì)量管理和風(fēng)險管控。

1.體細胞制劑質(zhì)量管理

（1）研究用體細胞制劑由醫(yī)療機構(gòu)制備醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照GMP的要求建立完整的體細胞制劑制備質(zhì)量管理體系，配備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員，確保研究用的體細胞制劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）研究用體細胞制劑由合作機構(gòu)制備醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在開展臨床研究前對合作機構(gòu)進行現(xiàn)場評估，確保合作機構(gòu)的體細胞制備質(zhì)量管理體系符合GMP的要求。并建立相應(yīng)的機制，監(jiān)督制備機構(gòu)按照GMP要求制備符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究用體細胞制劑。同時，醫(yī)療機構(gòu)需建立機構(gòu)內(nèi)研究用體細胞制劑統(tǒng)一管理制度。

2.臨床研究質(zhì)量管理醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循GCP的原則，建立臨床研究質(zhì)量管理制度，監(jiān)督研究團隊嚴(yán)格按照研究方案開展研究和隨訪、記錄和分析研究數(shù)據(jù)，如實報告研究結(jié)果，貫徹科研誠信要求。同時，監(jiān)督研究團隊按照研究風(fēng)險防范預(yù)案，及時做好臨床研究不良事件和不良反應(yīng)的記錄和處理。醫(yī)療機構(gòu)可以設(shè)立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，定期對臨床研究的進展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點進行評估，并向機構(gòu)和研究者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止研究。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照機構(gòu)內(nèi)外審制度的要求，在臨床研究過程中適時開展體細胞臨床研究質(zhì)量和管理的審計，不斷提高體細胞臨床研究質(zhì)量和管理水平。

（二）研究報告醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)參照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》中有關(guān)研究報告制度的要求，及時上報臨床研究中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件和不良反應(yīng)、研究進度和研究結(jié)果。

（三）技術(shù)核查為了推動體細胞臨床研究的規(guī)范開展，國家和省級衛(wèi)生行政管理部門,對在系統(tǒng)提交的體細胞臨床研究機構(gòu)和研究進行抽查、專項檢查或有因檢查，必要時對提供體細胞制劑的制備機構(gòu)進行延伸檢查。

機構(gòu)須對技術(shù)核查中發(fā)現(xiàn)的問題進行及時、認真整改，并形成整改報告于檢查后3個月內(nèi)報送檢查部門。

六、體細胞臨床研究的利益沖突管理

體細胞臨床研究中的利益沖突可能存在于研究機構(gòu)、研究者和體細胞制劑提供方之間。而利益沖突有可能影響到體細胞臨床研究的立項、研究設(shè)計和實施、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果發(fā)表和利用等方面，從而可能對立項、受試者的權(quán)益和安全性、以及研究的科學(xué)性和可靠性產(chǎn)生不當(dāng)影響。因此，體細胞臨床研究機構(gòu)應(yīng)當(dāng)重視體細胞臨床研究利益沖突的管理，建立相應(yīng)的機制和制度，避免或減輕臨床研究受到利益沖突的影響。

（一）建立利益沖突審查機制體細胞臨床研究機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立臨床研究的利益沖突審查機制，對體細胞臨床研究主要研究人員、以及細胞和資金提供方等利益相關(guān)方開展利益沖突審查。利益沖突的識別主要通過分析研究的相關(guān)參與方是否存在因為其參與可能引起研究工作的偏倚，或引發(fā)對研究的客觀公正性的懷疑。利益沖突可能與經(jīng)濟利益有關(guān)，也可能是非經(jīng)濟的收益。

1.研究者的利益沖突研究者的利益沖突主要表現(xiàn)為體細胞臨床研究的負責(zé)人、主要研究人員、可以影響研究設(shè)計實施的研究人員等，由于存在與研究相關(guān)的個人利益，可能導(dǎo)致其在研究設(shè)計、實施、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果發(fā)表等環(huán)節(jié)做出不科學(xué)、不客觀的判斷與決策，從而與受試者安全性和研究可靠性產(chǎn)生沖突，例如為加快研究進度，采用違背科學(xué)的研究設(shè)計或者采用突出細胞有效和安全性的知情同意書，或在臨床研究中采取違背研究方案的措施控制研究的進展；為降低研究失敗的可能性，影響不良事件和研究結(jié)果的報告等。研究者的利益沖突多數(shù)與經(jīng)濟利益有關(guān)，如研究者持有細胞技術(shù)的專利或制劑提供機構(gòu)的股份、股票，或在細胞制劑公司擔(dān)任董事、顧問、領(lǐng)取報酬，或獲得過其較大的研究資助等。研究者的利益有時還可能間接存在于其直系親屬包括配偶、子女、父母和兄弟姐妹等，這種情況也應(yīng)當(dāng)納入研究者的利益沖突管理。

2.研究機構(gòu)的利益沖突研究機構(gòu)的利益沖突是指研究機構(gòu)的利益或是代表該研究機構(gòu)行使權(quán)利的核心管理層人員的利益可能影響臨床研究的實施、審查或監(jiān)督中的專業(yè)判斷。研究機構(gòu)的利益沖突有可能是經(jīng)濟的，如研究機構(gòu)擁有研究產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)和相關(guān)利益、研究機構(gòu)持有細胞制劑公司股權(quán)等。研究機構(gòu)的利益沖突的表現(xiàn)形式也有可能為非經(jīng)濟的，如研究機構(gòu)在不具備或滿足研究的條件下，為了獲得或提升在相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位，鼓勵開展相關(guān)研究等。此外，對臨床研究可以產(chǎn)生重大影響的研究機構(gòu)核心管理層人員如果存在利益沖突，應(yīng)當(dāng)納入研究機構(gòu)的利益沖突管理。

3.細胞和資金提供方的利益沖突在體細胞臨床研究中，細胞和資金提供方不可避免地或多或少地參與到臨床研究的設(shè)計和實施中，如細胞制備、細胞的使用方案和臨床研究監(jiān)查員的聘請等。為獲得有利的研究數(shù)據(jù)，細胞和資金提供方有可能通過參與臨床研究設(shè)計、采用經(jīng)濟或變相的經(jīng)濟手段，來影響研究者或研究機構(gòu)的獨立性，從而可能使研究產(chǎn)生偏倚，導(dǎo)致利益沖突。

（二）合理管理利益沖突研究機構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強臨床研究利益沖突的審查，采取必要措施如回避和信息披露等，最大限度減少利益沖突對臨床研究決策和實施的客觀公正性產(chǎn)生不當(dāng)影響。

1.回避制度體細胞臨床研究機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立臨床研究立項審核和研究回避制度。醫(yī)療機構(gòu)在進行立項審核時，與臨床研究存在利益沖突的人員或機構(gòu)的人員應(yīng)當(dāng)回避，必要時可以聘請院外專家進行獨立審核。存在利益沖突的人員和機構(gòu)，不得對審核人員的決策產(chǎn)生不當(dāng)影響。與臨床研究存在除必要的研究經(jīng)費外的重大經(jīng)濟利益時，如有在提供體細胞制劑的制備機構(gòu)持股、領(lǐng)取報酬或享有其他權(quán)益等情形，相關(guān)利益沖突人員原則上不得作為臨床研究的負責(zé)人或主要研究人員。如果無法回避，應(yīng)當(dāng)同時配備與研究無利益沖突的研究人員共同實施研究，并聘請獨立的臨床研究監(jiān)查員。

2.信息披露

體細胞臨床研究在申報、結(jié)題報告和論文發(fā)表時，研究人員應(yīng)當(dāng)進行利益沖突披露，以便審核人員、管理部門和同行對研究的科學(xué)性和可靠性做出判斷。

附件1體細胞臨床研究機構(gòu)有關(guān)材料

一、醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證書復(fù)印件。

二、醫(yī)療機構(gòu)等級和藥物臨床試驗機構(gòu)備案說明材料。

三、機構(gòu)體細胞臨床研究組織管理體系（框架圖）和各部門職責(zé)。

四、機構(gòu)體細胞臨床研究管理主要負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人資質(zhì)，以及相關(guān)人員接受培訓(xùn)情況。

五、機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理（審查）委員會組成及其工作制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。

六、體細胞制劑院內(nèi)管理和質(zhì)量受權(quán)人制度。

七、體細胞臨床研究質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范等）。

八、體細胞臨床研究審計體系，內(nèi)審、外審制度，內(nèi)審人員資質(zhì)。

九、防范體細胞臨床研究風(fēng)險的管理機制和處理不良反應(yīng)、不良事件的措施。

十、醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)國家和省級細胞相關(guān)研究重大課題，以及全國重點實驗室、國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，或相關(guān)領(lǐng)域的國家醫(yī)學(xué)中心、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)單位的說明材料，或曾牽頭承擔(dān)國際多中心體細胞藥物臨床試驗、牽頭開展細胞藥物臨床試驗并獲得對應(yīng)藥品注冊證書的說明材料。

附件2體細胞臨床研究有關(guān)材料

一、立項說明和申報材料誠信承諾書。

二、概述（包括研究簡介、研究用細胞的技術(shù)路線介紹）。

三、臨床研究經(jīng)費情況。

四、研究人員的名單和簡歷（包括臨床研究單位和制劑研制單位），體細胞臨床研究質(zhì)量管理手冊。

五、供者篩選標(biāo)準(zhǔn)和供者知情同意書樣稿。

六、體細胞制備過程中主要原輔料標(biāo)準(zhǔn)。

七、體細胞制劑及相關(guān)載體的制備工藝，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和制定依據(jù)，以及工藝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。

八、體細胞及相關(guān)載體制備的完整記錄和體細胞制劑質(zhì)量檢驗報告。

九、體細胞制劑的標(biāo)簽、儲存、運輸和使用追溯方案。

十、不合格和剩余體細胞制劑的處理措施。

十一、臨床前研究報告，包括細胞水平和動物實驗的安全性和有效性評價。

十二、臨床研究方案，應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

1.研究題目；

2.研究目的；

3.立題依據(jù)；

4.預(yù)期效果；

5.研究設(shè)計；

6.受試者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和分配入組方法；

7.所需的病例數(shù)；

8.體細胞制劑的使用方式、劑量、時間及療程，如需通過特殊手術(shù)導(dǎo)入治療制劑，應(yīng)當(dāng)提供詳細操作流程；

9.中止和終止臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)；

10.療效評定標(biāo)準(zhǔn)；

11.不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施；

12.病例報告表樣稿；

13.研究結(jié)果的統(tǒng)計分析；

14.隨訪的計劃及實施辦法。

十三、臨床研究風(fēng)險預(yù)判和處理措施，包括風(fēng)險評估報告、控制方案及實施細則等。十四、臨床研究進度計劃。

十五、資料記錄與保存措施。

十六、受試者知情同意書樣稿。

十七、研究者手冊。

十八、知識產(chǎn)權(quán)相關(guān)文件。

十九、利益沖突披露。

二十、研究機構(gòu)法定代表人同意研究實施的承諾函。

原文鏈接:http://www.nhc.gov.cn/qjjys/s7938/202305/7da5d0968ee94085b034eab2bb1cfa58.shtml

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