細胞和基因治療（CGT）作為全球新興的生物醫(yī)學領域，主要利用人體自身的細胞，通過改變或替換受損的細胞，來治療各種疾病，在包括癌癥、心臟病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領域擁有巨大的應用前景。

近年來，細胞治療已經(jīng)成為各大制藥巨頭以及生物技術初創(chuàng)公司競逐的關鍵領域。近日，阿斯利康子公司Alexion擬以高達10億美元的價格收購美國制藥商輝瑞的早期罕見病基因治療產(chǎn)品組合，以增強其在基因組醫(yī)學方面的能力。

前7個月國內CGT藥物IND申請受理已超50個

在國內，細胞治療藥物開發(fā)也日趨白熱化。上周，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，楊森（Janssen）和睿健醫(yī)藥的兩款CGT產(chǎn)品獲得臨床試驗默示許可；上海醫(yī)藥靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細胞注射液B019的臨床試驗申請，也已獲得CDE受理。據(jù)統(tǒng)計，截至今年7月底，今年CDE受理的細胞治療藥物IND申請已超過50個，其中包括18項CAR-T藥物IND申請，19項干細胞藥物IND申請，10項NK細胞藥物IND申請。

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今年6月30日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這也是繼復星凱特和藥明巨諾之后國內批準的又一款CAR-T療法，也是國內首款自主研發(fā)全流程生產(chǎn)的CAR-T療法。

細胞療法已經(jīng)為跨國制藥巨頭帶來收入，盡管收入規(guī)模占比仍然很小。吉利德科學公司財報顯示，今年上半年，細胞治療產(chǎn)品銷售額超過9億美元，同比增長43%；美國強生公司和傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法上半年銷售接近2億美元；BMS的兩款CAR-T藥物今年上半年銷售額約4.5億美元；諾華的CAR-T產(chǎn)品上半年銷售為2.6億美元。

我國細胞治療領域起步較晚，醫(yī)療支付能力有限，行業(yè)發(fā)展仍然面臨一系列挑戰(zhàn)。制造成本是制約細胞治療發(fā)展的一個重要瓶頸。在美國，最貴的細胞治療費用高達數(shù)百萬美元一劑，在國內，CAR-T療法一針價格也超過百萬元人民幣。

“基因治療藥物的生產(chǎn)過程與傳統(tǒng)藥物的現(xiàn)代制造方法沒有任何相似之處，因此需要企業(yè)建立全新的生產(chǎn)模式。由于產(chǎn)業(yè)還處于早期發(fā)展階段，因此無法通過大規(guī)模的生產(chǎn)進行降本增效?！弊稍儥C構羅蘭貝格在最新發(fā)布的一份《降低基因治療的生產(chǎn)成本》報告中寫道。

羅蘭貝格認為，基因治療在醫(yī)藥銷售市場上開辟了全新且極具盈利前景的領域，雖然2016年至今，美國和歐盟僅分別批準了13款和16款基因治療產(chǎn)品，但已經(jīng)為企業(yè)帶來巨額收入。該機構還估算，非癌癥基因治療銷售額占據(jù)基因治療市場的主要份額，并且到2028年，非癌癥基因療法全球銷售額將增長20%至42億美元。

技術發(fā)展速度超過制造商的適應能力

藥物生產(chǎn)速度慢也是成本增加的原因之一，企業(yè)仍然需要用費力的方法來制造載體。載體是基因治療的兩個主要組成部分之一，可以將具有治療意義的物質（通常是DNA）遞送到細胞中。目前沒有一種適用于所有場景的通用載體，因此每種載體都有自己的制造工序。此外，領域內技術的發(fā)展速度超過了制造商的適應能力，這意味著在制造策略方面，廠家總是處于“被動追趕”的狀態(tài)。

“載體是基因治療制造成本的主要驅動因素，實際成本因所需的載體類型或亞型的不同而具有顯著的差異?！绷_蘭貝格項目負責人Stephan Fath在報告中寫道，“基因治療的制造，特別是載體的制造，已成為決定新療法商業(yè)和臨床成功的關鍵因素?！?/strong>

目前有五種病毒載體被用于基因治療。腺相關病毒（AAV）占有最大的市場份額 ，約占45%，其次是慢病毒（LV）和腺病毒（AV），分別占20%和16%。AAV載體已被證明是基因治療和基因編輯載體的有效機制。阿斯利康旗下Alexion就希望通過對輝瑞細胞治療產(chǎn)品的收購獲得多個新型腺相關病毒載體。

大批量生產(chǎn)是另一個障礙。羅蘭貝格報告指出，能生產(chǎn)的最大規(guī)模取決于所選擇的載體技術和表達系統(tǒng)。例如，在腺相關病毒（AAV）載體中，常使用的批次規(guī)模通常限制在500升，因為更大的體量下病毒轉染效率會變低。由于批次的規(guī)模直接影響每單位產(chǎn)量的原材料消耗，這導致了更高的原材料成本。與單個較大規(guī)模批次相比，小規(guī)模批次還存在更高的質量控制成本和更低的產(chǎn)量。

此外，藥物的劑量也帶來成本挑戰(zhàn)。報告稱，治療的適應癥和靶器官都會對劑量的確定有關鍵影響，一些多器官適應癥可能需要比眼科疾病的使用劑量高100倍。

與此同時，生物技術領域的投資水平也在下降。羅蘭貝格援引數(shù)據(jù)顯示，2021年至2022年間，生物技術領域的風險投資下降了45%，這主要是因為對投資回報的擔憂。而且隨著全球市場上基因治療產(chǎn)品數(shù)量的增加，醫(yī)保談判也變得更加復雜。

羅蘭貝格指出，無論是在成本還是效率方面，基因治療都有很大的改進潛力。例如，通過優(yōu)化生產(chǎn)所需的表達系統(tǒng)和儀器設備，可以提高工藝開發(fā)速度， 縮短交貨時間，降低污染風險；使用新的生物反應器技術可優(yōu)化細胞密度，或者在批次培養(yǎng)過程中優(yōu)化培養(yǎng)基配方以提高產(chǎn)量。

自動化也是基因藥物生產(chǎn)的一大趨勢。例如，高通量篩選能夠在各種條件下測試新的載體和亞型，幫助減少原材料的使用以優(yōu)化產(chǎn)量；自動化細胞培養(yǎng)的維系可以確保更好的批次一致性；自動化的純化過程可以實現(xiàn)規(guī)?；⒐?jié)省時間；機器人技術在藥物灌封環(huán)節(jié)也可以發(fā)揮一定作用。

來源：第一財經(jīng)、細胞與基因研究圈等綜合整理

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