概述：間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞 (MSC) 已被仔細研究，在再生醫(yī)學中具有巨大潛力。由于MSC具有免疫調(diào)節(jié)和再生特性，因此在臨床領(lǐng)域有多種應用。MSC具有多譜系分化、旁分泌信號傳導的特性，并且可以從各種組織中分離出來，這使它們成為應用于眾多器官系統(tǒng)的關(guān)鍵候選者。
為了強調(diào)間充質(zhì)干細胞療法對一系列臨床適應癥的重要性，本綜述簡要討論了間充質(zhì)干細胞的主要特征，并總結(jié)了其對肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫修復的治療潛力的關(guān)鍵證據(jù)，強調(diào)了間充質(zhì)干細胞在治療每個器官系統(tǒng)內(nèi)一些常見疾病方面的臨床效用。
什么是間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞的鑒別、特性和組織來源
間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞 (MSC) 是具有自我更新、多向分化和免疫調(diào)節(jié)能力的體細胞干細胞。
國際細胞治療協(xié)會 (ISCT) 為定義間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞提出了四項最低標準，包括成纖維細胞樣形態(tài)、塑性粘附性、多向分化和向成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞分化的多向性能力，以及細胞表面蛋白CD73、CD90和CD105的表達，以及譜系特異性標志物CD45、CD34、CD14、CD19、CD11b和HLA-DR的表達缺失。
在早期研究中，MSC主要來自骨髓；然而，隨著對MSC的研究不斷擴大，人們發(fā)現(xiàn)了其他組織來源，其中包括脂肪組織、胎盤、羊水、臍帶、牙髓等。此外，這些不同的來源產(chǎn)生了具有獨特特征的MSC。
間充質(zhì)干細胞易于分離且易于獲取，是不同臨床應用的理想來源。大量研究表明MSC在炎癥調(diào)節(jié)中具有免疫調(diào)節(jié)和穩(wěn)態(tài)作用，通過細胞間接觸和旁分泌信號傳導表現(xiàn)出這種免疫調(diào)節(jié)作用。MSC還具有生長因子分泌功能，可以向受傷區(qū)域轉(zhuǎn)移。這些特性加上易于體外擴增，使MSC成為實驗研究、臨床前研究和臨床試驗的合適候選對象。
間充質(zhì)干細胞臨床試驗多達1300+項，治療這4大系統(tǒng)19項疾病在望
最近的研究提供了證據(jù)，表明MSC不僅通過植入和分化發(fā)揮治療作用，還通過分泌對其他細胞產(chǎn)生有益作用的生物活性分子發(fā)揮治療作用。MSC的旁分泌作用可大致分為營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和化學吸引。
具體而言，已知MSC分泌的因子可介導血管生成、有絲分裂、抗纖維化、抗凋亡、抗瘢痕形成和神經(jīng)源性功能（圖1）。
圖1：MSCs的功能：間充質(zhì)干細胞的主要營養(yǎng)功能示意圖以及參與組織修復和免疫調(diào)節(jié)的生物活性因子
研究人員一直在積極地在眾多研究中使用MSC，截至2024年9月，clinicaltrials.gov上列出了1300多項臨床試驗，其中大多數(shù)針對治療肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫相關(guān)疾?。▓D2）。
餅圖是使用從 clinical trials.gov獲得的MSC臨床試驗編號（截至2024年9月）繪制的，并計算了不同疾病類別中MSC試驗的百分比分布
圖中以示意圖形式表示了參與每種疾病系統(tǒng)再生或修復的關(guān)鍵分子（圖3）。
在本綜述中，我們將討論利用間充質(zhì)干細胞治療肌肉骨骼、神經(jīng)、免疫、心血管疾病這四種主要疾病類別的臨床前和臨床研究的結(jié)果。
間充質(zhì)干細胞在肌肉骨骼中的應用
影響肌肉骨骼系統(tǒng)的多種疾病會對患者產(chǎn)生終生影響。為了找到這些疾病的潛在治療方法，研究人員探索并證明了MSCs的再生能力。由于MSCs在再生和修復骨骼、肌腱、關(guān)節(jié)和骨骼肌方面具有功效，因此已經(jīng)進行了多項試驗。正在接受MSCs臨床試驗的常見疾病/損傷包括肌營養(yǎng)不良癥、骨壞死、顱骨缺損、不愈合骨折和骨關(guān)節(jié)炎。
01、間充質(zhì)干細胞治療肌肉萎縮癥
肌營養(yǎng)不良癥 (MD) 是一種常見的神經(jīng)肌肉疾病，其特征是肌肉逐漸退化，導致肌肉無力。
MSC移植可能成為MD的一種潛在治療方法，因為針對這些細胞的許多臨床試驗都顯示出了積極的結(jié)果。2015年，印度研究人員將人類UC-MSC移植到杜氏肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 患者體內(nèi)后，在一年的隨訪中肌肉力量保持穩(wěn)定，并且沒有任何負面影響，例如移植物抗宿主病。
02、間充質(zhì)干細胞治療骨壞死
骨壞死又稱無菌性壞死、缺血性壞死或缺血性骨壞死，是美國常見的骨退行性疾病之一，每年約有10,000-20,000例新發(fā)病例。骨壞死是指骨骼血流不足，導致局部細胞死亡，從而引起劇烈疼痛。
可以通過手術(shù)和非手術(shù)干預治療骨壞死。然而，研究人員正在尋找更好的替代方法，而MSC仍然是治療肌肉骨骼疾病的有希望的候選藥物。
03、間充質(zhì)干細胞治療顱骨缺損
顱骨和顱面缺陷的特征是神經(jīng)嵴衍生細胞的不適當遷移、形成和分化，導致顱面骨畸形、變小或缺失。這些情況很常見，大約三分之一的出生缺陷由顱面異常組成。
MSC治療顱骨缺損的有效性正在研究中，動物實驗中已有許多成功的結(jié)果。顱骨缺損大鼠接受BM-MSC治療后，骨礦物質(zhì)密度增加，骨細胞和破骨細胞表達增加，顱骨愈合加快。
04、間充質(zhì)干細胞治療骨折不愈合
美國食品藥品管理局 (FDA) 將不愈合骨折定義為任何持續(xù)至少九個月且三個月內(nèi)無愈合跡象的骨折。不愈合骨折占所有骨折的近4.9%。然而，這些骨折如果不進行醫(yī)療干預則無法愈合。這凸顯了采用再生方法治療不愈合骨折的必要性。
MSC治療不愈合骨折的試驗已非常廣泛，并取得了顯著的成功。
05、間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種骨退行性疾病，影響著美國超過3200萬成年人。該病的特征包括關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨和關(guān)節(jié)周圍骨改變、伴有滑膜炎的關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥。
很多研究分析了MSCs在OA治療中的作用，多個臨床試驗也顯示出了積極的結(jié)果。
2013年，新加坡國立大學醫(yī)療系統(tǒng)大學骨科對膝骨關(guān)節(jié)炎患者進行關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合培養(yǎng)的BM-MSCs，與單純接受透明質(zhì)酸治療的患者相比，其磁共振軟骨修復組織觀察值（MOCART）評分更佳。
此外，給膝關(guān)節(jié)OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs，可以改善患者的疼痛和膝關(guān)節(jié)功能，且無副作用。
間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應用
許多影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病本質(zhì)上都是神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元逐漸喪失功能并最終死亡而發(fā)生的。雖然這些疾病的對癥治療方法已經(jīng)存在，但迄今為止尚無已知的治療方法。
因此，科學家正在研究治療神經(jīng)退行性疾病的再生方法，其中MSCs已被試驗為合適的候選藥物，因為它們能夠在體外分化成神經(jīng)元。
一些臨床試驗表明，MSC治療可提高存活率、減少病理、挽救認知功能衰退、改善疾病癥狀并減少復發(fā)。正在進行臨床試驗的常見神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、多系統(tǒng)萎縮 (MSA)、帕金森病 (PD) 和脊髓損傷 (SCI)。
06、間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病
阿爾茨海默病會導致癡呆，其特征是患者語言、記憶、認知能力和解決問題的能力下降。這會擾亂患者的生活方式，久而久之會致命。這種疾病是由大腦特定部位的神經(jīng)細胞受損或破壞引起的。
考慮到再生醫(yī)學方法治療阿爾茨海默病，MSC被認為是有前途的細胞治療候選藥物，因為它們具有阻止疾病進展和再生受損神經(jīng)組織的能力。
有證據(jù)表明，UCB-MSC可防止β-淀粉樣肽 (Aβ) 斑塊沉積并激活小膠質(zhì)細胞。MSC還能誘導內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，從而保留或恢復阿爾茨海默病患者的認知功能。
07、間充質(zhì)干細胞治療帕金森病
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失。2019年，僅在美國就有約35,000人死于帕金森病。目前尚無可用于治療帕金森病的神經(jīng)保護療法或治愈方法。
關(guān)于使用間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的細胞療法的報告已經(jīng)產(chǎn)生了一些有希望的結(jié)果。
多個臨床研究證實了MSCs在治療帕金森病方面的有效性。
例如：
- 臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）：在蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院干細胞治療中心的研究中，19例帕金森病患者通過鞘內(nèi)注射UC-MSCs進行治療，治療后3個月多數(shù)患者癥狀改善明顯，尤其是強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容等方面。
- 外周靜脈移植（PV-MSCs）：河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)二科通過靜脈輸注PV-MSCs對34例PD患者進行臨床評估，結(jié)果顯示治療后1個月和3個月患者的運動功能、焦慮抑郁情緒、認知功能、精神癥狀、異常痛覺、RLS癥狀、睡眠障礙、日常生活能力得到了改善。
08、間充質(zhì)干細胞治療多系統(tǒng)萎縮
MSA是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，其特征包括帕金森病元素、自主神經(jīng)功能障礙、小腦特征和錐體特征。多系統(tǒng)萎縮的患病率約為每100,000人中有4.4人。
大量關(guān)于MSCs治療MSA的研究已顯示出積極成果。
2021年，韓國延世大學醫(yī)學院神經(jīng)內(nèi)科向腦型MSA患者動脈內(nèi)輸送BM-MSCs。給患者注入不同劑量的MSCs（低劑量：3×105，中劑量：6×10^5，高劑量：9×10^5個細胞/kg患者體重）。
結(jié)果顯示，中劑量和高劑量組統(tǒng)一MSA評分量表評分增加較慢（評分較低=改善），表明MSCs可保護患者免于神經(jīng)退行性疾病。在通過側(cè)寰枕間隙穿刺接受細胞的MSA患者中研究了UCB-MSCs的長期效果。使用統(tǒng)一MSA評分量表對患者進行3-5年的評估。UCB-MSC似乎可改善MSA，且無不良反應。
09、間充質(zhì)干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥
漸凍癥是一種選擇性影響運動神經(jīng)元的疾病，可導致肌肉無力并影響身體功能，最終導致大多數(shù)隨意肌逐漸癱瘓。
關(guān)于MSCs對ALS作用的研究證明了所測試治療策略的安全性和有效性。
2019年，波蘭馬祖里大學醫(yī)學院神經(jīng)內(nèi)科對43名ALS患者的頸部、腰部和胸部每月注射兩次平均0.42×10^6WJ-MSC，未顯示任何不良反應，注射MSCs（占鞘內(nèi)和肌肉內(nèi)注射的組合）的患者的ALS功能評定量表-復蘇評分和用力肺活量降低的速度。證實了MSC治療的安全性和有效性。
10、間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷
SCI是脊髓損傷的結(jié)果，會導致功能、感覺和活動能力喪失。脊髓損傷不一定要切斷才能導致功能喪失。每年約有17,900例SCI新病例被診斷出來，其中78%為男性患者。目前，SCI尚無治愈方法；然而，研究和轉(zhuǎn)化實驗室的研究不斷取得新進展。
人們?nèi)栽谔剿鱉SC移植作為再生受損脊髓的非侵入性治療方案。臨床試驗數(shù)據(jù)支持其治療效果；具體而言，對早期SCI患者每月靜脈注射UC-MSC（1×10^6/kg），連續(xù)4個月，可改善神經(jīng)功能障礙，并被證實在恢復生活質(zhì)量方面安全有效，這在治療后1、3、6和12個月的隨訪中得到證實。患者的運動和感覺功能顯著改善，整體活動能力也得到改善。
多項臨床前和臨床試驗支持MSC的實用性及其對神經(jīng)修復和再生的治療價值，共同為神經(jīng)退行性疾病提供更有效的治療方法。
間充質(zhì)干細胞在心血管疾病中的應用
心血管疾病是美國的主要死亡原因，每4例死亡中就有1例是由心臟病引起的。盡管科學界為尋找有效的治療方法付出了很多努力，但研究人員仍將重點放在MSC上，因為MSC具有令人垂涎的再生特性，并且易于分離和擴增。
目前，MSC在體外和體內(nèi)心血管疾病治療中的應用已顯示出改善的結(jié)果，表明其具有良好的治療潛力。本節(jié)概述了MSC在高血壓、心肌梗死、中風、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的應用。
11、間充質(zhì)干細胞治療高血壓
肺動脈高壓可導致動脈壓力升高和肺血管阻力增加。世界衛(wèi)生組織估計，全球約有12.8億30-79歲成年人患有高血壓。而且，迄今為止，這種疾病尚無治愈方法。
近年來，人們正在仔細考慮多種高血壓治療方案，MSC已成為一種合適的治療方法，這是基于臨床前證據(jù)，可減輕肺動脈高壓的血流動力學和組織學進展。
12、間充質(zhì)干細胞治療心肌梗塞
心肌梗塞是導致患者殘疾和死亡的主要原因，這種疾病通常被視為醫(yī)療緊急情況。心肌梗塞的特征是心臟缺血導致心肌細胞死亡。由于目前尚無有效的治療方法，目前正在研究組織修復和再生的再生方法。
多項臨床試驗已測試MSCs治療心肌梗死的效果，目前結(jié)果令人鼓舞。使用H9c2細胞、HAPI細胞和心臟成纖維細胞，MSCs的外泌體可抑制心肌梗死引起的心臟損傷引起的心臟功能障礙、纖維化和細胞凋亡。
13、間充質(zhì)干細胞治療中風
中風是由于血液供應中斷而導致的腦損傷。中風可能是缺血性（由血流不足引起）或出血性（由出血引起）。尋找有效的中風治療方法是臨床需求，因為中風仍然是全球主要死亡原因之一。
多項涉及MSC和MSC衍生的細胞外囊泡的臨床試驗表明，基于MSC的再生療法可有效治療中風。靜脈注射MSC的外泌體可增強神經(jīng)功能恢復、改善神經(jīng)發(fā)生和血管生成，并降低缺血性中風小鼠模型中的IL-1β表達。
14、間充質(zhì)干細胞治療心臟衰竭
充血性心力衰竭是一種慢性疾病，其特征是血液泵送不足。盡管這種疾病缺乏有效的治療方法，但目前有一些可以提高生存率的對癥治療。
已進行了許多研究來闡明MSCs在心力衰竭治療中的應用，希望開發(fā)出有效的治療方法。將同種異體UC-MSCs注入充血性心力衰竭患者體內(nèi)可增加肝細胞生長因子（與免疫調(diào)節(jié)、肌肉生成和細胞遷移相關(guān)）的表達，并增強左心室射血。
15、間充質(zhì)干細胞治療慢性缺血性心肌病
慢性缺血性心肌病 (CIC) 的特征是心臟泵血能力顯著下降，這是由于心臟主泵血腔擴大或因心臟供血不足而擴張所致。它是最常見的心血管疾病之一。
MSCs的臨床試驗已產(chǎn)生積極的結(jié)果，表明涉及MSCs的細胞療法可能對治療CIC有用。一項研究 (n=50) 表明，注射UC-MSCs降低了梗塞面積變化的百分比。與僅接受CABG干預的患者相比，通過冠狀動脈搭橋手術(shù) (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC的患者在1、3、6和12個月的隨訪中均顯示NT-proBNP下降。
值得注意的是，與對照組相比，UC-MSC組的左心室射血分數(shù) (LVEF) 增加。同樣，與僅接受血運重建的組以及通過冠狀動脈內(nèi)給藥接受BM-MSC輸注的患者相比，接受血運重建的同時接受BM-MSC輸注的患者的左心室功能也有改善。綜上所述，這些結(jié)果表明，MSC輸注可顯著增加和改善CIC的心臟功能。
總體而言，MSC治療心血管疾病的潛力可歸因于其免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化和抗瘢痕形成作用、血管生成和新血管形成功能。
間充質(zhì)干細胞在免疫相關(guān)疾病中應用
MSCs在調(diào)節(jié)各種免疫細胞類型方面的作用使其成為治療免疫相關(guān)疾病的合適治療候選藥物。MSCs治療的常見免疫相關(guān)疾病包括自身免疫性1型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和移植物抗宿主病，這些將在下文討論。
16、間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病
胰島內(nèi)有一組細胞，如β細胞，用于合成胰島素。胰腺β細胞逐漸受到自身免疫攻擊，導致胰島素分泌和產(chǎn)生能力喪失，最終影響血糖水平和代謝功能，導致一種稱為1型糖尿病(T1D)的疾病。截至2020年，約有3420萬不同年齡段的人被診斷患有T1D。
盡管胰島素注射可有效控制血糖，但無法解決1型糖尿病的其他副作用，如腎病、高血壓和足部疾病。因此，1型糖尿病的永久治愈必須解決自身免疫反應，其次是強調(diào)胰島再生和替換?？傊琈SC移植被認為是這種疾病的可能治療方法，因為它們具有分化和營養(yǎng)作用。
17、間充質(zhì)干細胞治療類風濕關(guān)節(jié)炎
類風濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種自身免疫性和炎癥性疾病，免疫系統(tǒng)攻擊健康細胞，導致關(guān)節(jié)腫脹和發(fā)炎。RA還可擴散至身體其他部位，且多見于女性。RA的病因尚未完全了解。
在最近的臨床試驗中，MSC治療RA患者已顯示出積極的結(jié)果。對64名確診為RA的患者注射UC-MSC（總劑量4×10^7個細胞）。
在治療后1年和3年的隨訪中，血球蛋白和血小板水平顯著下降。此外，紅細胞沉降率 (ESR)、C反應蛋白水平和類風濕因子 (RF) 也顯著下降。RA患者和免疫系統(tǒng)活動活躍的患者血清學和免疫學標志物的下降凸顯了 MSC的治療潛力和免疫調(diào)節(jié)作用。長期患者緩解和關(guān)節(jié)功能（以 DAS28評分衡量）也表明，在接受MSC治療后1年和3年，這些水平顯著下降。
18、間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，也是最常見的狼瘡形式。根據(jù)美國疾病控制與預防中心 (CDC) 的說法，SLE是一種免疫系統(tǒng)攻擊健康組織，導致器官廣泛發(fā)炎和組織損傷的疾病。它可以影響肺、血管、關(guān)節(jié)、大腦、腎臟和皮膚。與男性相比，被診斷患有SLE的女性更多：女性與男性的比例至少為1:4。
雖然SLE無法治愈，但在最近的臨床試驗中，MSC移植作為一種新型細胞療法顯示出良好的效果。39名活動性SLE患者在1周內(nèi)兩次接受同種異體UC-MSC靜脈注射。
結(jié)果顯示SLE疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分在1、3、6、9和12個月的隨訪中顯著下降。此外，在1個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平有所改善，并維持至12個月，之后下降。這表明疾病可能復發(fā)，因此應考慮在6個月后重復UC-MSC輸注。
19、間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主病
移植物抗宿主病 (GVHD) 是異體移植后發(fā)生的一種自身免疫性疾病，會危及生命。當移植物將身體視為外來物并開始攻擊它時，就會發(fā)生GVHD，從而給患者帶來并發(fā)癥。如果供體和患者的組織和細胞匹配程度較高，則發(fā)生GVHD的可能性較小。
目前尚無有效治療GVHD的方法，但MSC的臨床試驗已顯示出良好的結(jié)果。一項研究對9名接受異基因骨髓移植后出現(xiàn)GVHD的患者施用了BM-MSC。其中5名患者接受了單劑量MSC，而其他患者接受了2-6次劑量。在第14天和第28天測量了這種療法的效果。
56%的患者在第一次給藥后獲得GVHD（部分或完全）緩解，44%的患者在給藥所有劑量后獲得緩解。長期（隨訪4-8年）MSC療法沒有顯著副作用。
結(jié)論
由于間充質(zhì)干細胞具有多向分化、增殖能力、分泌因子以及從不同身體部位分離相對容易的特點，因此可應用于多種情況。
此外，人們正在積極努力優(yōu)化間充質(zhì)干細胞給藥和疾病治療技術(shù)。許多臨床試驗使用了不同的間充質(zhì)干細胞劑量，比較了不同來源的間充質(zhì)干細胞的有效性，使用了間充質(zhì)干細胞的外泌體代替實際細胞，并將間充質(zhì)干細胞與其他物質(zhì)/細胞結(jié)合。
雖然這篇綜述論文重點關(guān)注損害肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫系統(tǒng)的疾病，但間充質(zhì)干細胞的臨床試驗并不局限于這四個系統(tǒng)，它們正在更多領(lǐng)域進行測試。因此，再生醫(yī)學需要進一步研究間充質(zhì)干細胞是否能有效治療疾病/障礙。
主要參考資料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9
免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。
浙公網(wǎng)安備 33010202002429號
官方微信公眾號
