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間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn):系統(tǒng)回顧

腦血管意外,也稱為中風(fēng),是社會(huì)永久性殘疾的主要原因,帶來巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療保健成本。它們可能是由缺血性因素或出血引起的,其中缺血性中風(fēng)在人群中最常見。對(duì)患有這種疾病的患者的治療是有限的,并且主要集中在急性期治療。

近年來,細(xì)胞療法有所增加,利用干細(xì)胞來減輕或消除這種疾病引起的后果。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)由于其低抗原性和分化成各種人體組織(例如脂肪形成、軟骨形成和成骨組織)的能力,在神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)中具有巨大的治療潛力。

近日,國際期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療缺血性中風(fēng)試驗(yàn)中的系統(tǒng)回顧,本研究利用“臨床試驗(yàn)驗(yàn)”和“Pubmed”數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)綜述,總結(jié)了所有正在進(jìn)行的利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn):系統(tǒng)回顧

介紹

腦血管意外 (CVA),通常稱為中風(fēng),是一種影響大腦并可能造成毀滅性后果的嚴(yán)重疾病。當(dāng)大腦部分血液供應(yīng)由于血管阻塞(缺血性中風(fēng))或血管破裂(出血性中風(fēng))而中斷時(shí),就會(huì)發(fā)生這種情況。在這兩種情況下,血流減少或中斷都會(huì)因缺氧和營養(yǎng)缺乏而導(dǎo)致腦損傷。缺血性中風(fēng)在人群中最為常見,約占所有中風(fēng)的85%,而出血性中風(fēng)不太常見,但死亡率明顯較高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn):系統(tǒng)回顧
  • 預(yù)計(jì)到2030年,與缺血性中風(fēng)相關(guān)的費(fèi)用將達(dá)到2.4067億美元。中風(fēng)是造成永久性殘疾的主要原因,也是發(fā)達(dá)國家成年人口的第二大死因。由于人口老齡化,中風(fēng)發(fā)病率預(yù)計(jì)不會(huì)下降;相反,預(yù)計(jì)它會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加,從而帶來更大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和健康挑戰(zhàn)。

相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素具有高度異質(zhì)性,可分為可改變因素和不可改變因素。高血壓是最相關(guān)的可改變因素,而年齡是導(dǎo)致個(gè)體易患該疾病的主要不可改變因素。此外,男性和中風(fēng)家族史已被證明會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。中風(fēng)癥狀可能因受影響的大腦區(qū)域而異,但通常包括面部、手臂或腿部突然虛弱或麻木、意識(shí)模糊、說話或理解語言困難、視力問題、頭暈、失去平衡或協(xié)調(diào)以及嚴(yán)重頭痛。

早期診斷和立即治療對(duì)于最大程度地減少腦損傷和改善預(yù)后至關(guān)重要。治療方案可能包括使用藥物溶解血栓(在缺血性中風(fēng)的情況下)或控制血壓和預(yù)防出血(在出血性中風(fēng)的情況下)。康復(fù)也是康復(fù)過程的一個(gè)重要方面,幫助患者恢復(fù)失去的能力并適應(yīng)中風(fēng)造成的限制。

不幸的是,目前的治療方法并不能完全緩解由此產(chǎn)生的后遺癥,因此需要進(jìn)行廣泛的研究工作來開發(fā)針對(duì)該疾病的新療法。改進(jìn)動(dòng)物模型、采用新技術(shù)和實(shí)施創(chuàng)新治療勢(shì)在必行。

由于先進(jìn)的療法,間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)醫(yī)學(xué)中具有巨大的再生治療潛力,因此在治療神經(jīng)系統(tǒng)的各種疾病和損傷方面具有重要意義。

什么是缺血性中風(fēng)

缺血性中風(fēng),也稱為缺血性腦血管意外,是一種急性腦血管疾病,是由于腦動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致大腦血液供應(yīng)中斷,導(dǎo)致該區(qū)域缺氧和營養(yǎng)缺乏而發(fā)生的。這種阻塞可能是由血凝塊或動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的血流減少引起的。它可以突然出現(xiàn)并導(dǎo)致多種癥狀,包括身體一側(cè)無力或癱瘓、說話或理解語言困難、視力問題、頭暈和失去平衡。

目前缺血性中風(fēng)的治療主要針對(duì)疾病的急性期,旨在盡快實(shí)現(xiàn)組織再灌注,以盡量減少腦損傷。這可以通過服用溶解血栓的溶栓藥物或通過血管內(nèi)手術(shù)(例如血栓切除術(shù))(涉及機(jī)械血栓去除)來實(shí)現(xiàn)。急性期過后,患者進(jìn)入慢性期,有效治療顯著減少,康復(fù)是為這些患者提供部分顯著改善的治療方法之一。

搜索策略:為評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血性中風(fēng)治療中的應(yīng)用,已開展或正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

本綜述概述了http://clinicaltrial.gov和https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov(訪問日期:2023年7月31日)上記錄的研究,旨在找出所有報(bào)道使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦梗塞的文章。小兒患者和兩年以上未更新數(shù)據(jù)的試驗(yàn)被排除在外。目前,我們已確定了14項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)(表1),并將從中總結(jié)出合并方案。

臨床試驗(yàn)編號(hào)患者人數(shù)MSC來源自體/同種異體行政途徑觀察結(jié)果階段地點(diǎn)劑量地位參考
NCT0167853419脂肪組織同種異體靜脈急性可測(cè)量的神經(jīng)焦點(diǎn)一劑1×106/kg已完成 1 篇出版物[15]
NCT04811651預(yù)計(jì)200臍帶同種異體靜脈急性前部腦梗塞一劑100×106招聘[16]
NCT0569771818臍帶同種異體靜脈急性前部腦梗塞三個(gè)研究組,單劑量5×107/10×107/20×107招募完成[17]
NCT05292625預(yù)計(jì) 48臍帶同種異體靜脈/鞘內(nèi)急性沒有提到每組間隔3個(gè)月注射2劑1.5×106/kg招聘[18]
NCT05850208預(yù)計(jì) 60骨髓自體靜脈亞急性、慢性及后遺癥期,時(shí)間≤3年大腦中動(dòng)脈兩劑1×106/kg招聘[19]
NCT04097652預(yù)計(jì)9臍帶同種異體靜脈急性皮質(zhì)梗塞劑量遞增(高、中、低)招聘[20]
NCT04280003預(yù)計(jì) 30脂肪組織同種異體靜脈急性大腦中動(dòng)脈區(qū)域非腔隙性梗死一劑1×106/kg招聘[21]
NCT0260570720骨髓自體靜脈三個(gè)研究組:間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和對(duì)照組急性大腦中動(dòng)脈三個(gè)研究組:間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和對(duì)照組。MSC和內(nèi)皮祖細(xì)胞組間隔一周接受兩次2.5×106/kg劑量。?|已完成 3 篇出版物[22]
NCT04590118預(yù)計(jì) 60沒有提到同種異體靜脈慢性的沒有提到三個(gè)研究組,單劑量0.5×106、1×106、2×106招聘[23]
NCT05008588預(yù)計(jì) 15臍帶同種異體鼻內(nèi)(條件培養(yǎng)基)/實(shí)質(zhì)內(nèi) MSC條件培養(yǎng)基急性沒有提到三個(gè)研究組:CM和 MSC組合、MSC 和對(duì)照組。CM和MSC聯(lián)合組連續(xù)3天3cc條件培養(yǎng)基并實(shí)質(zhì)內(nèi)移植20×106MSC。MSCs組單劑量20×106?。對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)治療。招聘[24]
NCT04093336預(yù)計(jì)120臍帶同種異體靜脈急性大腦中動(dòng)脈一劑2×106/kg招聘[25]
NCT04434768預(yù)計(jì) 14臍帶同種異體靜脈內(nèi)/動(dòng)脈內(nèi)急性單側(cè)大腦中動(dòng)脈一種靜脈內(nèi)劑量或一種靜脈內(nèi)劑量隨后低或高動(dòng)脈內(nèi)輸注。招聘[26]
NCT0087565431骨髓自體靜脈急性右頸動(dòng)脈或左頸動(dòng)脈三個(gè)研究組:對(duì)照組、一劑100×106MSCs靜脈注射組和一劑300×106MSCs靜脈注射組已完成 2 篇出版物[27]
NCT0129741338骨髓同種異體靜脈慢性的沒有提到劑量遞增?;颊呓邮艿膭┝繛?.5×106-1×106/kg已完成 1 篇出版物[28]
表格1:研究中包括臨床試驗(yàn)。

結(jié)果

01腦梗塞定位

關(guān)于中風(fēng)的部位,在所研究的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大的異質(zhì)性。最主要的部位是大腦中動(dòng)脈(MCA)區(qū)域,這與文獻(xiàn)記載的最易發(fā)生缺血性中風(fēng)的區(qū)域一致。在所研究的14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,有5項(xiàng)將治療范圍限制在這一區(qū)域。兩項(xiàng)試驗(yàn)側(cè)重于大腦前動(dòng)脈區(qū)域,一項(xiàng)側(cè)重于頸動(dòng)脈,另一項(xiàng)側(cè)重于大腦實(shí)質(zhì)區(qū)域。值得注意的是,有五項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒有限定納入患者的特定中風(fēng)區(qū)域。

02急性期/慢性期

對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),幾乎所有的臨床試驗(yàn)(14項(xiàng)已確定試驗(yàn)中的13項(xiàng))都只針對(duì)中風(fēng)的一個(gè)階段進(jìn)行治療。只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)沒有限制治療的疾病階段,但將時(shí)間范圍限制在發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后的三年內(nèi)。在13項(xiàng)僅針對(duì)某一疾病階段的試驗(yàn)中,有11項(xiàng)試驗(yàn)以疾病急性期的治療為中心。只有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)適用于中風(fēng)的慢性期。

03獲取間充質(zhì)干細(xì)胞的來源

在現(xiàn)有的14項(xiàng)治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)中,有7項(xiàng)利用從臍帶獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)患者進(jìn)行治療。第二大間充質(zhì)干細(xì)胞來源是骨髓,14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有4項(xiàng)采用了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。在已確定的14項(xiàng)試驗(yàn)中,只有2項(xiàng)試驗(yàn)使用了來自脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞。值得注意的是,有一項(xiàng)試驗(yàn)沒有說明獲取間充質(zhì)干細(xì)胞的來源。

04自體/異體

間充質(zhì)干細(xì)胞的一個(gè)特點(diǎn)是抗原負(fù)荷低,尤其是HLA-II分子。由于這一特點(diǎn),間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療各種病癥的一種越來越廣泛的選擇。在對(duì)14項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后,我們發(fā)現(xiàn)有11項(xiàng)臨床試驗(yàn)側(cè)重于使用異體間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療,而有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)在其描述中采用了自體治療方案。

05給藥途徑

在所研究的試驗(yàn)中,超過78%的試驗(yàn)選擇靜脈注射途徑作為治療患者的最合適方案。與局部給藥途徑(如在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的腎實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥途徑)相比,這種途徑在技術(shù)上更為簡(jiǎn)單。值得注意的是,有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了雙重給藥方式,分別將靜脈注射途徑與鞘內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)途徑相結(jié)合。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中,靜脈注射途徑仍然是研究的一部分。

06劑量

關(guān)于給藥劑量和給藥方案,所研究的各項(xiàng)試驗(yàn)在給藥劑量和間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量上都存在差異。就劑量數(shù)量而言,14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有10項(xiàng)在試驗(yàn)方案中規(guī)定了單劑量。其余3項(xiàng)試驗(yàn)在方案中采用了雙劑量方案。此外,還有一些試驗(yàn)根據(jù)患者的體重來調(diào)整細(xì)胞數(shù)量,半數(shù)研究試驗(yàn)(14項(xiàng)中的7項(xiàng))采用了這一標(biāo)準(zhǔn)。其余7項(xiàng)試驗(yàn)中,有5項(xiàng)試驗(yàn)采用固定劑量而不考慮患者體重。其余兩項(xiàng)試驗(yàn)沒有明確規(guī)定研究中的確切用量或遵循的標(biāo)準(zhǔn)。

07療效

綜述研究探討了不同療法對(duì)缺血性中風(fēng)患者的療效。

在NCT01678534試驗(yàn)中,中風(fēng)后2周內(nèi)靜脈注射同種異體脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)并未顯示出神經(jīng)功能或相關(guān)殘疾的顯著差異,盡管該結(jié)果有望幫助確定未來研究的標(biāo)準(zhǔn)。

在NCT02605707研究中,使用內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)治療可在48個(gè)月的研究中持續(xù)改善患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

在NCT00875654試驗(yàn)中,間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改善運(yùn)動(dòng)功能方面效果顯著,尤其是在中風(fēng)嚴(yán)重程度初期的患者中,但在總體評(píng)估指標(biāo)中未觀察到差異。

最后,在NCT01297413研究中,靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)有明顯功能障礙的患者有潛在的功能益處,但還需要進(jìn)一步的對(duì)照研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)??傊?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#026eac" class="has-inline-color">這些結(jié)果支持對(duì)這些療法進(jìn)行持續(xù)研究,以改善中風(fēng)患者的預(yù)后。

08不良事件

在所研究的14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,只有4項(xiàng)完成了研究,其余的仍在招募階段。對(duì)這四項(xiàng)已完成的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后得出的結(jié)論是,治療耐受性非常高,顯示了極佳的安全性。

只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT01297413)報(bào)告了109例嚴(yán)重不良事件(38例患者參與試驗(yàn)),性質(zhì)各異,如感染、血管紊亂或疼痛綜合征,其中只有2例與研究治療直接相關(guān)。對(duì)這兩起事件都進(jìn)行了監(jiān)測(cè),確認(rèn)患者已完全康復(fù),沒有進(jìn)一步的安全問題。這表明在不同臨床試驗(yàn)中評(píng)估的治療方法具有良好的安全性。

討論

臨床試驗(yàn)是旨在評(píng)估新療法或療法在人類中的安全性和有效性的研究。已經(jīng)進(jìn)行或正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)在治療缺血性中風(fēng)中的應(yīng)用。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性期中風(fēng)一直是研究的主題,并已被證明具有多種益處。

  • 第一,間充質(zhì)干細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)特性,這意味著它們可以幫助保護(hù)和保存中風(fēng)期間受損的腦細(xì)胞。這些細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并減少受影響大腦區(qū)域的細(xì)胞死亡。據(jù)觀察,間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)急性中風(fēng)動(dòng)物模型中的細(xì)胞存活并刺激腦組織再生。
  • 第二,間充質(zhì)干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)中風(fēng)后大腦炎癥反應(yīng)的能力。它們可以分泌抗炎分子并減少促炎分子的產(chǎn)生,從而減少過度炎癥引起的腦損傷。這些抗炎作用可以幫助限制腦損傷的范圍并改善臨床結(jié)果。
  • 第三,間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的另一個(gè)有益能力是刺激神經(jīng)發(fā)生,這有助于中風(fēng)后受損腦組織的修復(fù)和再生。所有這些發(fā)現(xiàn)都與當(dāng)前的臨床試驗(yàn)相一致,除了兩項(xiàng)針對(duì)疾病慢性期的試驗(yàn)外,其余試驗(yàn)旨在治療疾病的急性期。

優(yōu)先考慮中風(fēng)急性期的治療強(qiáng)調(diào)了及時(shí)提供可用于患者治療的細(xì)胞的重要性。

  • 急性缺血性中風(fēng)的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療優(yōu)于自體治療,因?yàn)樽泽w治療需要時(shí)間進(jìn)行細(xì)胞處理。如前所述,使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可以在缺血性中風(fēng)的急性期更快地獲得治療。這可能至關(guān)重要,因?yàn)樵缙诟深A(yù)對(duì)于改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。
  • 此外,與自體細(xì)胞相比,同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明具有更強(qiáng)的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減少炎癥的能力。這是由于同種異體細(xì)胞中表達(dá)的特定分子能夠更有效地與免疫系統(tǒng)相互作用。
  • 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過分泌細(xì)胞因子、生長因子等旁分泌因子發(fā)揮治療作用。這些因子可以促進(jìn)細(xì)胞存活,減少細(xì)胞凋亡,并刺激新血管的形成,有利于受損腦組織的恢復(fù)。

這些使它們?cè)谥酗L(fēng)治療中得到廣泛應(yīng)用和有用的間充質(zhì)干細(xì)胞特征可能會(huì)根據(jù)其來源而有所不同。

  • 在所審查的臨床試驗(yàn)中,最常用的MSC來源是臍帶。這種來源有幾個(gè)好處,其中最重要的一個(gè)是干細(xì)胞豐富,有助于獲得足夠數(shù)量的干細(xì)胞用于治療應(yīng)用。此外,其收集過程對(duì)于捐贈(zèng)者和接受者來說都是安全且非侵入性的。間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)廣泛使用的來源是骨髓,主要是因?yàn)樗子谑占⒓庸?,并且將其用作治療藥物時(shí)不存在倫理問題。

設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)要考慮的另一個(gè)關(guān)鍵因素是間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥劑量,無論其來源如何。

  • 細(xì)胞療法涉及使用活細(xì)胞或其產(chǎn)品來治療疾病或損傷。細(xì)胞治療藥物的指定劑量旨在實(shí)現(xiàn)治療特定疾病或損傷的最大效果。
  • 劑量不正確可能會(huì)導(dǎo)致治療反應(yīng)不足或無反應(yīng),從而對(duì)有效性和治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。施用正確的劑量對(duì)于患者安全也至關(guān)重要。
  • 劑量不足可能無法提供所需的治療效果,而劑量過多則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,例如不良免疫反應(yīng)或全身毒性。
  • 遵守指定的劑量可以最大限度地減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)并最大限度地提高患者的安全。評(píng)估適當(dāng)?shù)膭┝窟€可以實(shí)現(xiàn)可用資源的最佳利用。細(xì)胞療法可能成本高昂,而且在某些情況下,細(xì)胞的可用性可能有限。使用正確的劑量可確保最大程度地利用可用細(xì)胞,防止浪費(fèi)并確保每位患者的有效使用。

目前的臨床試驗(yàn)在調(diào)整給藥劑量方面表現(xiàn)出多種變化。觀察了基于患者體重的劑量試驗(yàn)和方案中固定劑量的試驗(yàn)。盡管大多數(shù)研究?jī)H提出單次劑量,但對(duì)患者施用的劑量數(shù)量也存在差異。值得注意的是,大量試驗(yàn)中都存在劑量遞增的情況。

正如優(yōu)化劑量是必要的一樣,需要評(píng)估最合適的治療給藥途徑。

  • 臨床試驗(yàn)涉及通過多種途徑施用間充質(zhì)干細(xì)胞,其中靜脈途徑因其主要優(yōu)勢(shì)而成為最常見的途徑。這種給藥允許細(xì)胞通過血流循環(huán)并到達(dá)身體的不同部位,促進(jìn)它們到達(dá)需要再生或治療的組織和器官。此外,它是一種非侵入性手術(shù),可以降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和患者的恢復(fù)時(shí)間,從而降低與侵入性干預(yù)相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。

除了安全性之外,治療效果也是臨床試驗(yàn)中需要考慮的重要參數(shù)。療效評(píng)估不僅為臨床實(shí)踐決策提供科學(xué)依據(jù),為每位患者選擇最合適的治療方案,而且為開發(fā)新療法提供有價(jià)值的數(shù)據(jù),推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步。此外,該評(píng)估還確定了需要更多資源分配以擴(kuò)大研究的領(lǐng)域,從而有助于提高醫(yī)療保健質(zhì)量和患者福祉。隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)步,預(yù)計(jì)患有這種疾病的患者將有新的治療選擇。

結(jié)論

總之,使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)顯示出希望,但在這種療法被視為標(biāo)準(zhǔn)治療之前還需要進(jìn)一步的研究。

中風(fēng)后最初幾天或幾周內(nèi)的治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)是一個(gè)活躍且有前途的研究領(lǐng)域,需要進(jìn)一步的研究來確定最佳劑量、最佳給藥途徑和適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇。

臨床試驗(yàn)中強(qiáng)調(diào)優(yōu)先考慮參與者的安全和評(píng)估治療效果,突顯了它們?cè)谔岣哚t(yī)學(xué)研究的完整性和患者護(hù)理質(zhì)量方面發(fā)揮的不可或缺的作用。

參考資料:https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.03.026.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320424000580)

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