干細(xì)胞療法通過(guò)解決阿爾茨海默病的根本原因，如減少大腦中的淀粉樣蛋白沉積物和β-淀粉樣斑塊的數(shù)量，在治療阿爾茨海默病方面顯示出良好的前景，而淀粉樣蛋白沉積物和β-淀粉樣斑塊的數(shù)量被認(rèn)為在與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知能力下降中發(fā)揮了一定作用。

關(guān)于阿爾茨海默病的介紹

阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是美國(guó)第六大致死原因、老年人第三大致死原因，在歐洲的發(fā)病率約為5.05%。

AD的特征是由于腦內(nèi)形成細(xì)胞外淀粉樣斑塊而導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。目前，膽堿酯酶抑制劑和美金剛（N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑）用于增強(qiáng)AD患者的記憶功能。一些草藥成分也被認(rèn)為是有效的，然而，在這方面缺乏證據(jù)來(lái)判斷。

除藥物干預(yù)外，干細(xì)胞 (SC) 作為一種治療方法，具有足夠的潛力阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程并減輕AD的癥狀。神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的發(fā)現(xiàn)推翻了成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)法進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生的傳統(tǒng)觀念。干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的理論能力已被廣泛報(bào)道。此外，有證據(jù)表明移植能夠融入復(fù)雜的大腦功能。這種潛力使AD成為細(xì)胞治療中心的主要醫(yī)療保健領(lǐng)域之一。

干細(xì)胞替代可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成和維持，并通過(guò)支持剩余細(xì)胞和防止毒性因子的積累和產(chǎn)生來(lái)防止疾病進(jìn)展。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF)、上調(diào)抗凋亡因子的表達(dá)、抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞以及減輕氧化應(yīng)激和炎癥被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療效的可能機(jī)制。

由于缺乏關(guān)于細(xì)胞療法在AD中的臨床安全性和有效性的最新和詳盡的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，因此有必要進(jìn)行這樣的研究，以就分散的發(fā)現(xiàn)達(dá)成共識(shí)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)：干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病中的臨床療效和安全性中表現(xiàn)良好

近日，國(guó)際期刊雜志《Dement Neuropsychol》發(fā)表了一篇“A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease”（干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病中的臨床療效和安全性系統(tǒng)綜述）的文章。

目的：本研究旨在評(píng)估細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的療效和安全性。

方法：根據(jù)喬安娜-布里格斯研究所（JBI）的方法和《系統(tǒng)綜述和元分析首選報(bào)告項(xiàng)目》（PRISMA）聲明，我們?cè)赑ubMed、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析和檢索系統(tǒng)在線（Medline，通過(guò)Ovid）、Embase、Cochrane和《護(hù)理和聯(lián)合健康文獻(xiàn)累積索引》–CINAHL（通過(guò)EBSCO）數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，檢索期截至2023年6月。納入了利用細(xì)胞療法治療AD的相關(guān)臨床研究。

結(jié)果

搜索結(jié)果和篩選：總體而言，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索找到了1,543篇文章。在刪除重復(fù)項(xiàng)后，在標(biāo)題/摘要階段篩選出1,014項(xiàng)研究，其中5項(xiàng)被考慮在全文階段進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，并且所有這些文章均被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)（圖1）。

研究特點(diǎn)：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入了5項(xiàng)I期研究，共涉及70名受試者（包括59名接受SC治療的患者和11名接受安慰劑治療的患者）。納入的患者中男性占大多數(shù)（37名男性和33名女性）。

納入研究的受試者平均年齡超過(guò)60歲，大致范圍為61.6至75.5歲。大多數(shù)研究（5項(xiàng)中的3項(xiàng)）都使用了人臍帶來(lái)源的 MSCs (UC-MSCs) 來(lái)評(píng)估AD患者對(duì)細(xì)胞療法的耐受性。另外兩項(xiàng)研究采用了脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管組分 (ADSVF) 和同種異體MSC制劑（Lomecel-B）。

最后，對(duì)納入研究的結(jié)果評(píng)估量表進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示量表存在一定差異，其中最突出的是阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）、首爾工具性日常生活活動(dòng)量表（S-IADL）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、AD登記處建立聯(lián)盟（CERAD）、記憶表現(xiàn)指數(shù)（MPI）、神經(jīng)精神病學(xué)清單（NPI）、臨床醫(yī)生訪談為基礎(chǔ)的變化印象加護(hù)理人員輸入（CIBIC-Plus），以及腦脊液（CSF）和血漿生物標(biāo)志物，以及包括磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）在內(nèi)的成像方式。

研究的特點(diǎn)如下表1。

干細(xì)胞治療個(gè)別阿爾茨海默病患者的研究結(jié)果

在1期臨床試驗(yàn)中，9名輕度至中度AD患者（MMSE：16.6±4.1）獲得了可接受且安全的結(jié)果。

在這項(xiàng)研究中，除了AChE-I，低劑量（3.0*106細(xì)胞/60mL）和高劑量（6.0*106細(xì)胞/60mL）UC-MSC 還被注射到雙側(cè)海馬和右楔前葉，在12周的隨訪期間，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的安全問(wèn)題和劑量限制性毒性。對(duì)照CT掃描中沒(méi)有發(fā)燒或腦出血。

在延長(zhǎng)的24個(gè)月隨訪中沒(méi)有出現(xiàn)不良事件。12個(gè)月和24個(gè)月對(duì)照MRI中沒(méi)有腫瘤和硬膜下出血。至于臨床結(jié)果，ADAS-Cog、S-IADL和MMSE評(píng)分明顯改善。

四年后，Duma等人在一項(xiàng)為期3年的1期研究中，證實(shí)了將ADSVF注射（3.5–20cc [中位數(shù)：4cc]，含4.05×105至6.2×107個(gè)細(xì)胞/cc）到人腦腦室系統(tǒng)（通過(guò)植入式儲(chǔ)液器或腦室腹腔分流術(shù)）的安全性。報(bào)告稱，在8次注射后，2名患者的tau蛋白減少，海馬體積增加，30%的樣本報(bào)告記憶指數(shù)有所改善。

Kim等人于2021年進(jìn)行了另一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估對(duì)9名輕度至中度AD患者進(jìn)行三次重復(fù)腦室內(nèi)注射低劑量（1.0*107細(xì)胞/2mL）和高劑量（3.0*107細(xì)胞/2mL）UC-MSC的安全性。

本研究中的注射與三起嚴(yán)重不良事件有關(guān)；但是，沒(méi)有劑量限制性毒性。腦脊液中白細(xì)胞 (WBC) 水平升高、發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐（均在36小時(shí)內(nèi)消退）是本研究中報(bào)告的最常見(jiàn)不良事件，嚴(yán)重不良事件僅限于延長(zhǎng)住院一天。

最新一項(xiàng)研究由Brody等人于2023年進(jìn)行，涉及33名輕度AD患者。在這項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中，八名患者接受了安慰劑，25名患者接受了低劑量（2.0*107個(gè)細(xì)胞）或高劑量（1.0*108個(gè)細(xì)胞）Lomecel-B（從新鮮骨髓組織分離的 MSCs）的單次輸注。

在這項(xiàng)研究中，達(dá)到了主要安全終點(diǎn)，并且在神經(jīng)認(rèn)知、影像學(xué)和CSF生物標(biāo)志物方面取得了顯著改善。在這項(xiàng)研究中，高劑量組的一名患者出現(xiàn)了治療引起的嚴(yán)重不良事件。與安慰劑組相比，Lomecel-B組的不良事件總體發(fā)生率較低，并且沒(méi)有與淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常。

綜合結(jié)果：關(guān)于干細(xì)胞療法治療阿爾茨海默病的證據(jù)大多局限于安全性評(píng)估。根據(jù)納入的五項(xiàng)研究，雙側(cè)海馬和右楔前葉注射UC-MSC、腦室內(nèi)注射ADSVF和UC-MSC以及靜脈注射Lomecel-B均未出現(xiàn)重大安全問(wèn)題。此外，作為次要結(jié)果，研究還表明臨床和生物標(biāo)志物有所改善。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的結(jié)果討論

本系統(tǒng)綜述旨在探索關(guān)于干細(xì)胞療法對(duì)阿爾茨海默病患者的療效和安全性的證據(jù)。根據(jù)有限的現(xiàn)有證據(jù)，該療法似乎對(duì)處于不同疾病階段的阿爾茨海默病患者都是安全的，且耐受性良好，并且可能與臨床改善有關(guān)。

基于細(xì)胞的AD治療方法仍有輕微改善。盡管干細(xì)胞如何增強(qiáng)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的確切潛在機(jī)制仍不清楚，但最近的研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)發(fā)生和突觸形成以及降低MCS的Aβ積累潛力。

此外，證據(jù)支持不同干細(xì)胞分化為膽堿能神經(jīng)元的能力。根據(jù)我們的研究結(jié)果，基于細(xì)胞的治療在阿爾茨海默病患者中耐受性良好，但要確認(rèn)患者病情的顯著改善，需要更多精心設(shè)計(jì)和更大樣本量的試驗(yàn)。

總之，干細(xì)胞療法對(duì)阿爾茨海默病患者具有良好的耐受性。此外，治療在減緩疾病進(jìn)展方面的功效使細(xì)胞療法成為阿爾茨海默病的一種新治療方法。此外，未來(lái)的研究應(yīng)致力于找到每種情況下最佳的細(xì)胞類型和來(lái)源、劑量和給藥途徑。

參考資料：Feizi H, Hosseini MS, Seyedi-Sahebari S, Karimi H, Mosaddeghi-Heris R, Sadigh-Eteghad S, Sadeghi-Ghyassi F, Talebi M, Naseri A, Salehi-Pourmehr H, Roshangar L. A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease. Dement Neuropsychol. 2024 Sep 6;18:e20240147. doi: 10.1590/1980-5764-DN-2024-0147. PMID: 39258164; PMCID: PMC11386524.

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