已有4項(xiàng)干細(xì)胞治療帕金森病的研究正在進(jìn)行中，治療帕金森病的新方法要來了嗎？

帕金森病 (PD) 的特征是大腦中利用化學(xué)物質(zhì)多巴胺進(jìn)行交流的神經(jīng)元丟失。治療的主要方法是使用能夠增加大腦多巴胺水平的藥物來恢復(fù)這種交流。

但如果帕金森病的治療不是通過注射多巴胺，而是通過恢復(fù)丟失的神經(jīng)元，那會(huì)怎樣？這就是干細(xì)胞療法治療帕金森病背后的理念，該療法需要將干細(xì)胞植入大腦以取代丟失的細(xì)胞。如果研究成功設(shè)計(jì)出一種可以替代疾病中丟失的細(xì)胞的細(xì)胞療法，那么PD的治療將會(huì)發(fā)生改變。

干細(xì)胞是治療帕金森病的有效方法嗎？

目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何用于治療帕金森病的干細(xì)胞療法。不過，最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，研究人員幾十年來一直在努力開發(fā)這種治療方法。這個(gè)過程有兩個(gè)關(guān)鍵步驟：收集干細(xì)胞（有可能發(fā)育成體內(nèi)多種不同類型細(xì)胞的細(xì)胞），然后誘導(dǎo)這些干細(xì)胞成為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞。 

目前的研究重點(diǎn)是找出最佳的干細(xì)胞來源、將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多巴胺能神經(jīng)元的最佳方法以及將干細(xì)胞引入大腦以獲得最大效果和最小傷害的最佳方法。過去幾年，研究勢(shì)頭越來越強(qiáng)勁，為PD細(xì)胞療法領(lǐng)域帶來了新的希望。

理想目標(biāo)是利用干細(xì)胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復(fù)帕金森病對(duì)大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進(jìn)展。

哪些類型的干細(xì)胞可用于基于細(xì)胞的帕金森病治療？

1、胚胎干細(xì)胞(ESC) –源自人類胚胎的干細(xì)胞，通常處于非常早期的發(fā)育階段。這些細(xì)胞通常來源于體外受精 (IVF) 產(chǎn)生的早期胚胎，不會(huì)用于懷孕。（這與通常源自較老胚胎的胎兒干細(xì)胞相反）

2、神經(jīng)干細(xì)胞（NSC)–神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出三個(gè)顯著特征作用機(jī)制 治療神經(jīng)退行性疾?。簹w巢受損的大腦區(qū)域，分泌旁分泌神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子，增強(qiáng)神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)干細(xì)胞的這些能力可以使受損的神經(jīng)組織再生。

有趣的是，神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植已被證明可以改善PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能不良、減少不協(xié)調(diào)的肢體運(yùn)動(dòng)、增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、刺激神經(jīng)母細(xì)胞遷移并增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。此外，神經(jīng)干細(xì)胞在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類的細(xì)胞，修復(fù)及補(bǔ)充損傷的神經(jīng)細(xì)胞。

3、成人干細(xì)胞（也稱為組織特異性干細(xì)胞）–在成人分化細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并從中分離出來的干細(xì)胞。其中最了解的是成人血液和骨髓中的造血干細(xì)胞 ，它們已在臨床上使用數(shù)十年，主要用于治療血癌和其他血液和免疫系統(tǒng)疾病。

4、臍帶干細(xì)胞–產(chǎn)后臍帶血中也發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞。這些干細(xì)胞也在臨床上用于治療血癌和一些罕見的遺傳疾病。

5、間充質(zhì)干細(xì)胞—也稱為基質(zhì)細(xì)胞，這些干細(xì)胞存在于許多組織中，例如骨骼、軟骨和脂肪。人們對(duì)它們的了解仍然很少，但可能具有再生潛力。

6、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) —由成人皮膚或血細(xì)胞產(chǎn)生的干細(xì)胞，這些細(xì)胞已被重新編程以恢復(fù)到胚胎狀態(tài)。

7、人類孤雌生殖干細(xì)胞—由未受精的人類卵子產(chǎn)生的干細(xì)胞。

近期國內(nèi)外干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)

01國際上干細(xì)胞治療帕金森病的研究

1、使用Bemdaneprocel干細(xì)胞在大腦中進(jìn)行I期研究

最近完成的I期研究調(diào)查了將名為Bemdaneprocel  (BRT-DA01，以前稱為MSK-DA01) 的干細(xì)胞通過外科手術(shù)移植到大腦的殼核區(qū)域。這些細(xì)胞是源自胚胎干細(xì)胞的多巴胺神經(jīng)元前體。試驗(yàn)中的受試者服用藥物來部分抑制他們的免疫系統(tǒng)（旨在防止身體排斥細(xì)胞）。

研究的終點(diǎn)包括安全性、耐受性、細(xì)胞存活的證據(jù)（使用大腦的MRI和 PET掃描）以及對(duì)PD癥狀的影響。這項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（沒有對(duì)照組的研究）納入了12名PD患者。

研究表明，這種治療方法是安全的，耐受性良好。細(xì)胞移植是可行的，并導(dǎo)致細(xì)胞成功存活和植入。目前正在計(jì)劃進(jìn)行II期研究。在最初的研究中接受移植細(xì)胞的人將在第二年繼續(xù)接受研究。

2、使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森氏癥的IIA期研究

最近完成的一項(xiàng)IIA期研究調(diào)查了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注作為PD疾病改良療法的效果。這項(xiàng)研究的目的是選擇最安全、最有效的重復(fù)輸注劑量次數(shù)。該研究是雙盲隨機(jī)的。有三個(gè)治療組，共研究了45名PD患者。

這項(xiàng)研究是對(duì)2021年發(fā)表的一項(xiàng)研究的后續(xù)研究，該研究是一項(xiàng)I期研究，研究對(duì)象為20名輕度/中度PD患者，每人被分配接受一次靜脈輸注四種劑量中的一種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并在一年內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。

研究表明，這種治療方法安全且耐受性良好。治療與聯(lián)合帕金森病評(píng)分量表上的OFF狀態(tài)減少相關(guān)，最高劑量與最顯著的效果相關(guān)。

3、I期研究招募誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的參與者

一項(xiàng)I期研究即將開始招募，目標(biāo)是招募6名PD患者。該研究將評(píng)估將來自誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 的多巴胺神經(jīng)元手術(shù)移植到殼核中的效果。

iPSC將由PD患者的血細(xì)胞制成，然后通過手術(shù)移植到同一個(gè)人體內(nèi)，從而無需服用免疫抑制劑藥物。該試驗(yàn)將評(píng)估注射細(xì)胞的安全性，并將測(cè)量移植的自體多巴胺神經(jīng)元對(duì)PD癥狀的影響。

4、使用胚胎干細(xì)胞的第一階段研究

另一項(xiàng)I 期研究正在進(jìn)行中，該研究旨在研究STEM-PD細(xì)胞、源自胚胎干細(xì)胞的多巴胺前體細(xì)胞（由與Bemdaneprocel不同的研究機(jī)構(gòu)生成）及其移植到八名PD患者的殼核中。

02國內(nèi)干細(xì)胞治療帕金森病的研究

2018年6月，中科院院士科研團(tuán)隊(duì)在猴模型中測(cè)試了臍帶來源的干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長(zhǎng)達(dá)2年的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，表明干細(xì)胞分化的神經(jīng)細(xì)胞相對(duì)安全，且有明顯效果。為我國首項(xiàng)基于干細(xì)胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。

同年，駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科在中國知網(wǎng)發(fā)表了“神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的效果觀察”的文章^[1]。

該文章表明神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病后12個(gè)月，患者UPDRS量表中的行為和心理評(píng)分、日常生活質(zhì)量評(píng)分、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、并發(fā)癥評(píng)分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個(gè)月UPDRS量表總評(píng)分也低于治療前(P<0.05)。27例患者平均隨訪12個(gè)月，治療總有效率為81.48%。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評(píng)分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

2021年，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外一科在中國知網(wǎng)上發(fā)表了一篇“Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病”的文獻(xiàn)綜述[2]。

該綜述表明移植后Nurr1能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，提高移植神經(jīng)干細(xì)胞的存活，達(dá)到更好治療效果。Nurr1基因可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化；移植修飾Nurr1神經(jīng)干細(xì)胞可以有效治療帕金森大鼠。 

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細(xì)胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關(guān)研究結(jié)果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery&Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發(fā)表[3]。

這也是迄今為止世界首項(xiàng)人源神經(jīng)干細(xì)胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

在這項(xiàng)首次針對(duì)帕金森病患者進(jìn)行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床研究中，結(jié)果顯示經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞是安全可靠的，受試者表現(xiàn)出良好的耐受性。隨著時(shí)間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經(jīng)干細(xì)胞療效可在治療結(jié)束后第6個(gè)月達(dá)到峰值。神經(jīng)干細(xì)胞鼻內(nèi)移植代表了治療PD的新途徑，有必要進(jìn)行更大規(guī)模、更長(zhǎng)期、隨機(jī)對(duì)照的2期試驗(yàn)以進(jìn)一步研究。

提示和要點(diǎn)：

• 利用干細(xì)胞治療帕金森病（尤其神經(jīng)干細(xì)胞）具有廣闊的前景，但在這種療法獲得臨床批準(zhǔn)之前還需要進(jìn)行更多的研究。
• 干細(xì)胞來源多種多樣，需要對(duì)每種干細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試以確定哪些干細(xì)胞可用于治療PD。
• 多項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成、正在進(jìn)行或即將開始，研究使用干細(xì)胞治療PD。

總結(jié)

干細(xì)胞治療帕金森病具有巨大的應(yīng)用前景。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，相信這種治療方法將會(huì)越來越成熟和完善，為帕金森病患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量。

盡管神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病具有一定的潛力，但目前仍需要更多的研究來證實(shí)其安全性和有效性。如果您正在考慮接受這種治療，請(qǐng)務(wù)必咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見，并根據(jù)他們的建議做出決定。

參考資料：

[1]:康霞.神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的效果觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2018,21(11):1233-1237.

[2]:喬奕勝,陳孝祥,徐蛟天,等.Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2021,42(08):1-6.

[3]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s diseaseJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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