糖尿病很大程度上是由產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞減少引起的。β細胞移植是借助人類干細胞進行的。

目錄

1. 糖尿病如何導致β細胞質(zhì)量減少？
2. 刺激β細胞復制的策略有哪些？
3. 胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿病？
4. 哪些藥物可以刺激β細胞轉化？
5. DYRK1A如何幫助治療糖尿?。?/li>
6. β細胞再生療法安全嗎？

β細胞再生——糖尿病的新療法

介紹

糖尿病是全球范圍內(nèi)的一個重要的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織估計，全世界有4.4億人患有糖尿病，絕大多數(shù)是2型糖尿病，而1型糖尿病則影響5%的人。大多數(shù)2型糖尿病患者和大多數(shù)1型糖尿病患者的胰腺β細胞數(shù)量都會減少。

此外，只有30%的1型糖尿病或2型糖尿病患者使用目前可用的藥物達到ADA（美國糖尿病協(xié)會）的血糖控制治療目標。由于這些因素，人們嘗試通過器官捐獻者的整個胰腺移植、分離的人類胰島移植、來自人類胚胎或誘導性多能干細胞的β細胞移植以及基因療法來恢復1型糖尿病患者的正常β細胞質(zhì)量。

通過開發(fā)能夠刺激人類β細胞分裂、生長或再生的藥物。后者開發(fā)再生人類β細胞的藥物領域正在迅速發(fā)展。目前普遍認為，現(xiàn)在有可能刺激成人人類β細胞的再生，盡管仍然存在許多灰色地帶和困難。

糖尿病如何導致β細胞質(zhì)量減少？

盡管胰島素抵抗是 2 型糖尿病的一個重要誘因，但大多數(shù)肥胖和胰島素抵抗患者并沒有患糖尿病。這表明胰島素抵抗只是導致 2 型糖尿病的幾個因素之一。盡管與正常人有很大的重疊，但尸檢調(diào)查顯示，與年齡、性別和體重指數(shù)匹配的正常人相比，一些 2 型糖尿病患者的胰腺 β 細胞質(zhì)量減少了 40% 至 60%。

許多 2 型糖尿病患者的 β 細胞質(zhì)量下降，可能是由于以下因素造成的：

1. GWAS（全基因組關聯(lián)）研究表明，β細胞質(zhì)量或功能存在遺傳傾向性下降。

2. 胎兒期和兒童期β細胞質(zhì)量發(fā)育不良。

3. 由糖毒性、脂毒性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的β細胞去分化，所有這些都是由胰島素抵抗、過多的熱量攝入或上述因素的組合引起的胰島素需求增加引起的。

由于自身免疫性破壞和人體β細胞分化不良，1型糖尿病也會降低β細胞質(zhì)量。根據(jù)尸檢研究，1型糖尿病患者殘留的β細胞質(zhì)量估計在2%至40%之間。值得注意的是，大多數(shù)1型糖尿病患者即使在50至80年后仍會繼續(xù)產(chǎn)生一些胰島素，絕大多數(shù)人在尸檢時還保留了一些殘留的β細胞。

刺激β細胞復制的策略有哪些？

人們研究了各種策略來快速有效地補充細胞團。許多因素促進細胞增殖。研究表明，可以給幼鼠施用外源刺激來增加細胞生長。外界刺激刺激成年嚙齒動物細胞增殖的能力尚不確定。一些研究表明，成年小鼠中新的胰島素表達細胞的主要來源是胰腺切除術引起的細胞復制或細胞死亡。

其他研究表明，許多糖尿病性損傷，如部分胰腺切除術、鏈脲佐菌素注射和胰管結扎，都沒有增加成年小鼠的細胞增殖。

通過化學篩選，發(fā)現(xiàn)了幾種可能促進細胞復制的藥物。這些藥物包括DYRK1A抑制劑，如 Harmine、氨基吡嗪化合物和5-碘化物，它們通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/Nfat/Dyrk1a信號傳導來促進細胞增殖。骨保護素和地諾單抗通過抑制核因子-B配體通路的受體激活劑來促進人類細胞增殖。此外，高通量 RNAi（核糖核酸）篩選顯示，沉默CDKN2C/p18或CDKN1A/p21可促進休眠成人人類細胞重新進入細胞周期。

胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿??？

治療糖尿病相關細胞功能不全的一種潛在策略是增加細胞增殖。然而，鑒于1型糖尿病中β細胞幾乎完全喪失，刺激β細胞新生可能是一種比增加β細胞增殖更實用的糖尿病治療方法。新生是產(chǎn)生胰島素的細胞產(chǎn)生的過程，要么通過從其他胰腺細胞轉化，要么從干細胞/祖細胞分化。

盡管有證據(jù)表明所有胰腺細胞譜系（包括導管、內(nèi)分泌和外分泌）都來自胚胎多能祖細胞，但成體細胞祖細胞的存在仍然是糖尿病研究中最有爭議的問題。許多研究表明祖細胞是細胞的來源。胰腺導管上皮是出生后胰島和腺泡組織的假定祖細胞。

在部分胰腺切除引起的再生灶中發(fā)現(xiàn)了表達Pdx1、Hnf6、Foxa2、Tcf1/2和Sox9（胚胎胰腺上皮的標志物）的新導管細胞，從而導致新胰葉的發(fā)育。這些作用意味著新導管細胞是胰腺再生組織的祖細胞。

哪些藥物可以刺激β細胞轉化？

谷氨酸脫羧酶將谷氨酸轉化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（谷氨酸脫羧酶）。胰腺胰島細胞，特別是細胞，含有高濃度的γ-氨基丁酸和谷氨酸脫羧酶。

1型糖尿病中的一個重要自身抗原是谷氨酸脫羧酶的一種異構體，稱為谷氨酸脫羧酶65。γ-氨基丁酸可促進細胞增殖并防止鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病小鼠模型和移植的人類胰島細胞的細胞死亡。在胰島細胞的質(zhì)膜中，細胞產(chǎn)生的γ-氨基丁酸與代謝型G蛋白偶聯(lián)受體GABAB和離子型受體GABAA（鈣離子通道）相互作用并激活它們。當配體與受體結合時，細胞的胰島素分泌增加，而細胞的胰高血糖素釋放受到抑制。

此外，γ-氨基丁酸給藥可增加胰島質(zhì)量和細胞樣數(shù)量，同時導致移植的人類胰島細胞丟失。然而，需要更多的研究來充分了解γ-氨基丁酸在將細胞轉化為細胞中的作用機制。γ-氨基丁酸可能作用于細胞中的γ-氨基丁酸A受體，其抑制Arx表達的能力就是明證。此外，通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞和人外周血單核細胞釋放細胞因子，γ-氨基丁酸可能在1型糖尿病中發(fā)揮免疫抑制調(diào)節(jié)劑的作用。

總之，在糖尿病小鼠模型中，使用γ-氨基丁酸治療可促進細胞轉化為細胞，促進細胞復制，并抑制免疫反應。鑒于這些作用，γ-氨基丁酸可能具有抗糖尿病作用，可用于治療1型糖尿病。

青蒿素是細胞轉化為細胞的潛在激活劑。根據(jù)一項研究，青蒿素會損害細胞身份。它通過使Arx從細胞核移動到細胞質(zhì)，隨后被阻斷，從而導致胰島素在細胞中表達。此外，青蒿素在細胞向類細胞的轉分化過程中以依賴gephyrin的方式增強γ-氨基丁酸受體信號傳導。

DYRK1A如何幫助治療糖尿??？

T細胞家族中激活的核因子中的四種轉錄因子被激酶DYRK1A和其他底物蛋白磷酸化。T細胞中激活的核因子通常存在于細胞質(zhì)中并被磷酸化。鈣調(diào)蛋白在鈣進入β細胞時被觸發(fā)，這可能是對葡萄糖、磺酰脲或GLP1 受體激動劑的反應。然后鈣調(diào)蛋白激活磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶。鈣調(diào)磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們進入細胞核，在那里它們與靶基因的調(diào)控區(qū)域結合，激活編碼細胞周期蛋白和cdks的基因（例如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）并抑制編碼細胞周期抑制劑的基因（例如p57KIP2和p15INK4）。這導致刺激β細胞增殖。

激酶DYRK1A磷酸化T細胞家族中激活的核因子中的四種轉錄因子和其他底物蛋白。T細胞中激活的核因子通常被磷酸化并存在于細胞質(zhì)中。鈣調(diào)蛋白在鈣進入β細胞時釋放，例如響應葡萄糖、磺酰脲或糖原樣肽-1受體激動劑。然后磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶被鈣調(diào)磷酸酶激活。

鈣調(diào)磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們到達細胞核，在那里它們與靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)域結合，激活和抑制編碼細胞周期抑制劑和細胞周期蛋白（如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）（如p57KIP2和p15INK4）的基因。結果，β細胞增殖受到刺激。

β細胞再生療法安全嗎？

在過去DYRK1A的使用中，用于抑制劑的兩種主要天然哈爾明來源是中東植物Peganum harmala（用于熏香、口服浸劑和吸入劑）和南美藤本植物Banisteriopsis caapi（死藤水的來源）。

死藤水一直是西方研究最多的主題。南美巫師使用與哈爾明有關的物質(zhì)至少已有一千年歷史。死藤水由藤本植物 Banisteriopsis caapi（含有哈爾明）與含有5,5-二甲基色胺的 Psychotria Viridis 葉子混合制成。死藤水可以吸食、以粉末形式吸入，或以茶或浸劑形式口服。大多數(shù)關于死藤水的流行和學術文獻都來自美國。

傳統(tǒng)死藤水在適當劑量下可增強愉悅的情緒并產(chǎn)生視覺幻覺。劑量過大可能會導致惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡和意識不清。重要的是，盡管一個多世紀以來廣泛使用，但幾乎沒有出現(xiàn)慢性疾病或死亡病例。

結論

人們提出了許多通過細胞再生來治療細胞缺陷型糖尿病的方法。然而，這些技術中的大多數(shù)只在動物身上有效使用。雖然一些糖尿病治療方案在嚙齒動物模型中有效，但大多數(shù)在人類身上都失敗了。臨床失敗的根本原因是1型糖尿病的自身免疫學特征。具體來說，致糖尿病T細胞不斷識別和殺死新生細胞，導致這些新細胞死亡。幸運的是，保護新移植的??胰島細胞的方法和技術已經(jīng)取得了進展。

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