近年來(lái)，基于干細(xì)胞移植已成為治療糖尿病的一種有前途的策略，它具有許多好處。與胚胎干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在治療糖尿病時(shí)與致瘤風(fēng)險(xiǎn)或倫理問(wèn)題無(wú)關(guān)。

由于其易于獲取和廣泛使用，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種有吸引力的選擇；具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潛力、分泌多種細(xì)胞因子等生物學(xué)特性。它不會(huì)引起任何道德問(wèn)題。

不同于1型糖尿病的胰島功能的絕對(duì)受損，胰島素絕對(duì)缺乏，2型糖尿病患者以進(jìn)行性和不可避免的β細(xì)胞減少和功能障礙為特征并出現(xiàn)胰島素抵抗，是目前我國(guó)主要的糖尿病臨床類型。

目前II型糖尿病的控制方法主要有生活方式干預(yù)、口服降糖藥和注射胰島素等。這些傳統(tǒng)的治療方法往往無(wú)法阻止糖尿病的進(jìn)展，其副作用對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生負(fù)面影響。

近年來(lái)有高度分化能力的干細(xì)胞和干細(xì)胞療法進(jìn)入了醫(yī)生和科研人員的視野，并在2型糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展迅速。其中胎兒胎盤(pán)和臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSC/hUC-MSC）比其他常見(jiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞類型具有更大的分化潛能，是目前2型糖尿病治療中應(yīng)用最多的細(xì)胞。

干細(xì)胞治療2型糖尿病患者91例，顯著減少患者胰島素需求

今天我們主要來(lái)看一則國(guó)內(nèi)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科在2022年5月3日發(fā)表在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上的一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療中國(guó)成人2型糖尿病的療效和安全性》的一項(xiàng)單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)于2015年10月至2018年12月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心（北京）進(jìn)行。（標(biāo)識(shí)符：NCT02302599）。

方法：符合條件的患者隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs(100mL)）或等體積、等外觀的安慰劑(含3%人血白蛋白的生理鹽水和0.5mL多種維生素組成的UC-MSCs混懸液)在肘關(guān)節(jié)靜脈輸注3次，間隔4周，觀察24h后出院，未出現(xiàn)任何不良事件。本研究采用4代UC-MSC，每次回輸總量為1×10⁶/kg。出院后患者每12周隨訪1次，共隨訪48周。

研究人群

2015年10月至2018年12月期間，183名患者接受了資格篩選，最終招募了91名患者。（如圖1）

• 入選受試者被隨機(jī)分配接受 UC-MSCs 移植（n=45）或安慰劑（n=46）。
• 共有73名（86.8%）患者完成了試驗(yàn)，其中UC-MSCs組37名（82.2%）患者，安慰劑組36名（78.3%）患者。

效果評(píng)估

與安慰劑組相比，UC-MSCs組有更多患者達(dá)到主要終點(diǎn)。治療后48周，UC-MSCs組有20%的患者達(dá)到 HbA1c<7.0%和每日胰島素減少≥50%的目標(biāo)，而安慰劑組這一比例為 4.55% ( p<0.05，圖2)。

兩組在第9、20、32和48周時(shí)的每日胰島素需求與各自的基線值相比均逐漸下降（?與基線相比，兩組均p < 0.01）。但是，UC-MSCs組患者的胰島素需求在第 9、20、32 和48周時(shí)仍低于安慰劑組（圖3A）。

• 在同一時(shí)間點(diǎn)，兩組的總胰島素劑量呈現(xiàn)出相似的模式（圖3B）。
• UC-MSCs組胰島素減少百分比在9、20、32和48周時(shí)均顯著高于安慰劑組 (圖3C)。
• 總體而言，13.5% (5/37) 的患者在UC-MSCs移植后8-24周 (12±7.6 周) 時(shí)不再使用胰島素，并在37.2±15.2 周內(nèi)保持無(wú)胰島素狀態(tài)且未重復(fù)使用。安慰劑組中沒(méi)有患者變得不再使用胰島素。

UC-MSCs移植后HbA1c水平下降，最大下降幅度出現(xiàn)在治療后9周，隨訪20、32和48周時(shí)略有上升，但仍低于基線值。安慰劑組的HbA1c水平則在第9周時(shí)略有下降，然后逐漸升高至相對(duì)較高的水平。

• UC-MSCs組的HbA1c水平在隨訪期間的同一時(shí)間點(diǎn)低于安慰劑組（圖4D）。
• 48周時(shí)，UC-MSCs組的HbA1c水平下降了1.31%，而對(duì)照組僅下降了0.63%。與安慰劑組相比，UC-MSCs組有更多的參與者在9、20、32 和48周時(shí)達(dá)到目標(biāo)HbA1c水平 (< 7.0%)（圖4E）。

這些結(jié)果表明UC-MSCs移植在2型糖尿病中的治療潛力。

空腹C肽水平降低可能是糖尿病疾病進(jìn)展的一個(gè)信號(hào)，提示需要更積極的治療和管理措施。

UC-MSCs組的空腹C肽水平在治療后沒(méi)有顯著變化，安慰劑組的空腹C肽水平降低。（圖5A）

• UC-MSCs組中胰高血糖素刺激的C肽水平倍數(shù)變化在9周時(shí)增加，并在20和48周時(shí)逐漸降低。而安慰劑組C肽水平變化倍數(shù)逐漸下降。（圖5B）
• UC-MSCs組的AUCC-pep在9周和20周時(shí)增加，在48周時(shí)略有下降，安慰劑組則是逐漸下降。（圖5C）

安全性評(píng)估

UC-MSCs組有2名患者退出試驗(yàn)。但與UC-MSCs治療無(wú)關(guān)。

討論

這項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，肘關(guān)節(jié)靜脈輸注 UC-MSCs可使48周時(shí)達(dá)到目標(biāo)HbA1c水平<7.0%的患者比例更高，每日胰島素減少量≥50%。

UC-MSCs治療減少了每日胰島素需求，降低了HbA1c水平，并改善了胰島素抵抗，且這種改善具有時(shí)間依賴性。沒(méi)有發(fā)生與UC-MSCs移植相關(guān)的重大不良事件。

并且UC-MSCs 在多種疾病中的治療效果已被報(bào)道，且未報(bào)告明顯不良反應(yīng)。在我們的研究中，一名患者因長(zhǎng)期未控制的高血壓和高脂血癥而患上腦梗塞，這與UC-MSCs輸注無(wú)關(guān)，并且未發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞相關(guān)的免疫反應(yīng)或腫瘤形成。安全性評(píng)估表明，通過(guò)靜脈輸注UC-MSCs對(duì)2型糖尿病患者耐受性良好。需要進(jìn)一步觀察可能的移植并發(fā)癥。

本研究為單中心試驗(yàn)，招募了少量中國(guó)患者。入組受試者的年齡、2型糖尿病病程、胰島β細(xì)胞功能狀況和胰島素抵抗情況高度異質(zhì)性。因此，結(jié)果不能推廣到所有2型糖尿病患者。由于我們的患者隨訪時(shí)間較短，需要長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證目前的發(fā)現(xiàn)。未來(lái)需要進(jìn)行有良好對(duì)照、病例數(shù)更多的研究來(lái)明確靜脈輸注UC-MSCs 治療2型糖尿病的有效性和安全性。

結(jié)論

這項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，通過(guò)靜脈輸注UC-MSCs是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求并減輕2型糖尿病患者的胰島素抵抗。UC-MSCs移植可能是2型糖尿病的潛在治療選擇。

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Zang, L., Li, Y., Hao, H. et al. Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial. Stem Cell Res Ther 13, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02848-6

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