前言：近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療糖尿病正成為醫(yī)學(xué)研究的新焦點。這種療法利用MSCs的再生能力，旨在修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞，改善胰島素分泌，從而控制血糖水平。本文將通過薈萃分析探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床效果及未來前景，為患者提供新的希望和治療選擇。

糖尿病（DM）的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，2017年全球估計有451萬成年人患有糖尿病，預(yù)計到2045年這一數(shù)字將達到693萬。糖尿病主要分為1型和2型。

• 1型糖尿病（T1DM）是一種自身免疫性疾病，免疫攻擊導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞，引起與胰島素絕對缺乏相關(guān)的胰島炎癥，最終發(fā)生各種相關(guān)并發(fā)癥，給患者帶來嚴(yán)重傷害，對患者的生活質(zhì)量和壽命產(chǎn)生負(fù)面影響。
• 2型糖尿病（T2DM）是最常見的糖尿病類型，約占成人的90%。其主要發(fā)病機制是機體對胰島素不敏感，胰島β細(xì)胞功能受損。

目前，口服降糖藥和胰島素都無法治愈糖尿?。贿@些治療會增加并發(fā)癥的風(fēng)險，例如低血糖、胃腸不適、心力衰竭和非典型骨折。胰島移植理論上可以治愈糖尿病，但由于供體來源缺乏、易發(fā)生免疫排斥并發(fā)癥以及胰島分離困難等原因，該方法受到限制。

近年來，基于干細(xì)胞的移植在糖尿病治療中顯示出優(yōu)勢。與胚胎干細(xì)胞不同，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療糖尿病不存在致瘤風(fēng)險或倫理問題。間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有來源廣泛、易于獲取，自我更新能力強、多分化潛能強、免疫原性低、分泌多種細(xì)胞因子等生物學(xué)特性，并且不存在倫理爭議 ，是一種很有吸引力的選擇。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

干細(xì)胞可以根據(jù)其來源進行分類，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

間充質(zhì)干細(xì)胞也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞，最初于20世紀(jì)60年代末從骨髓基質(zhì)細(xì)胞中分離得到，是一種多能的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，可以從骨髓、脂肪、臍帶和其他組織中分離出來這與它們在各處的分布相一致。

干細(xì)胞具有自我更新、多向分化的特點，能夠分化成不同譜系的細(xì)胞，使病變器官再生,在不同的器官和組織中具有廣泛的潛在治療應(yīng)用前景。

• 詳情請瀏覽（間充質(zhì)干細(xì)胞：其特性、用途、臨床進展的全面概述）

10項研究分析：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病療效

2021年5月6日，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合貴州中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型和2型糖尿病療效的薈萃分析》的研究成果。

方法：研究人員系統(tǒng)地檢索了PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、EMBASE、Web of Science、MEDLINE和Cochrane Library，查找自數(shù)據(jù)庫建立至2020年11月發(fā)表的研究。

兩名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選了確定的研究。使用固定或隨機效應(yīng)模型計算了納入研究數(shù)據(jù)的組合標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)和95%置信區(qū)間 (CI)。（圖1）

結(jié)果

根據(jù)搜索條件找到了2270篇可能納入研究的研究文章。最終，10項臨床研究（共239名糖尿病患者）被納入薈萃分析。其中92例為1型糖尿病患者，147例為2型糖尿病患者，6項研究設(shè)有對照組，143名患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療，96名患者作為對照。

1.干細(xì)胞治療對糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）的影響

我們分析了三項試驗的HbA1c測試。

• 觀察到，12個月后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的T1DM患者的HbA1c水平低于對照組（圖2）；
• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的T2DM患者的HbA1c水平略高于對照組。

在隨訪結(jié)束時，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的HbA1c較基線水平顯著下降。接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的T2DM患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，HbA1c水平發(fā)生顯著變化。（圖3）

2.干細(xì)胞治療對空腹血糖（FBG）的影響

六項試驗報告了FBG水平，兩項研究有對照組，可以提取數(shù)據(jù)。

• 從基線到隨訪期結(jié)束，間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的FBG水平顯著下降。
• 接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的T1DM患者的FBG在隨訪結(jié)束時出現(xiàn)顯著變化，但T2DM患者的FBG無顯著差異。

3.干細(xì)胞治療對餐后血糖（PBG）的影響

對納入的4項試驗（共52例患者）的PBG水平進行了分析。

• 隨訪結(jié)束時，間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型和2型糖尿病組的PBG都顯著降低。
• 但T2DM患者的FBG降低幅度顯著小于T1DM患者（圖6）。

4.干細(xì)胞治療對空腹C肽（F-CP）的影響

4項試驗報告了F-CP水平。

• T1DM患者的F-CP水平在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中高于對照組；（圖7）
• 隨訪后T2DM患者間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的F-CP水平較基線水平明顯升高
• 隨訪6個月和12個月后間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的F-CP水平均明顯升高。（圖8）

5.干細(xì)胞治療對糖尿病患者胰島素需求的影響

七項試驗包含了隨訪期結(jié)束時74名患者的胰島素需求信息。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的基線胰島素需求發(fā)生了顯著變化。（圖8）
• 在隨訪3、6和12個月后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的2型糖尿病患者胰島素需求顯著減少。
• 20% (3/15) 的1型糖尿病患者停用胰島素，66.7% (8/12) 的患者每日胰島素需求量較基線下降超過 50%。
• 在2型糖尿病研究中，有5項研究詳細(xì)記錄了胰島素需求量的下降。
• 總體而言，37% (20/54) 的患者實現(xiàn)了胰島素獨立，48.5% (33/68) 的患者胰島素需求量下降超過50%

不良事件：隨訪期間未觀察到嚴(yán)重或慢性副作用或遺留影響，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病方面相對安全。

討論

研究人員對10項研究（共239名患者）進行的薈萃分析顯示，與基線水平相比，糖尿病患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，其HbA1c、FBG、PBG、F-CP和胰島素需求發(fā)生了顯著變化。

納入的研究探討了間充質(zhì)干細(xì)胞對2型糖尿病患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)患者胰島素需求量顯著減少，C肽增加。其他研究報告稱，自體間充質(zhì)干細(xì)胞對動物和1型糖尿病患者有效。這些結(jié)果與我們的發(fā)現(xiàn)一致，支持 干細(xì)胞移植是治療糖尿病的有效方法。

在臨床實踐中，F(xiàn)BG和餐后2小時血糖是診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，因為它們反映了胰島細(xì)胞的功能，盡管還有其他影響因素。HbA1c水平反映過去8至12周的血糖控制情況，是衡量糖尿病控制情況的指標(biāo)。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，F(xiàn)BG、PBG和HbA1c的基線水平顯著下降。亞組分析發(fā)現(xiàn)，T1DM患者的FBG和PBG下降幅度較T2DM患者變化幅度更大；間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的T1DM患者在12個月的隨訪后HbA1c水平低于對照組。

由此可見，間充質(zhì)干細(xì)胞對糖尿病患者的血糖調(diào)節(jié)具有治療作用，且對T1DM患者的獲益更為明顯。

未來展望

盡管臨床前研究結(jié)果令人鼓舞，但在間充質(zhì)干細(xì)胞療法成為臨床研究安全有效的選擇之前，仍需要考慮一些關(guān)鍵問題。間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床療效與細(xì)胞來源、治療周期、培養(yǎng)擴增方案、傳代次數(shù)、給藥時機和途徑、劑量、供體特征、新鮮制備或凍存的細(xì)胞有關(guān)。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用周期難以統(tǒng)一，國際上尚無統(tǒng)一的治療原則。不同醫(yī)院和實驗室的診斷和治療存在很大差異，這些結(jié)果基于少量試驗，需要更大規(guī)模的隨機試驗來證實。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善糖尿病患者的血糖控制，可用于短期內(nèi)安全有效地治療糖尿病，尤其是 1型糖尿病。但長期效果的檢測需要更長的隨訪期、更大的樣本量和更多的試驗。此外，在所有10項研究中，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的糖尿病患者均未觀察到嚴(yán)重不良事件或顯著的低血糖事件。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種安全的糖尿病治療方法。

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參考資料：

Li, Y., Wang, F., Liang, H. et al. Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation therapy for type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Stem Cell Res Ther 12, 273 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02342-5

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