簡述：干細胞有潛力成為治療腎臟疾病的下一個再生醫(yī)學(xué)。越來越多的證據(jù)表明，基于干細胞的療法具有腎臟保護作用，可以減輕腎臟損傷，同時改善腎功能。這篇綜述總結(jié)了目前干細胞治療腎臟疾病的治療方法，以及迄今為止報道干細胞治療腎病的人體臨床試驗的結(jié)果。

腎臟疾病是一個普遍存在的全球健康問題。一項新的分析表明，2017年全球慢性腎臟病 (CKD) 患病率為 9.1%（6.975億例）。世界衛(wèi)生組織估計，全世界每年有多達5至1000萬人死于腎臟疾病。到2040年，CKD 預(yù)計將成為全球第五大死因。

迄今為止，腎臟疾病的藥物治療還沒有取得重大突破，目前常規(guī)的多藥聯(lián)合治療只能延緩疾病的進展。這些藥物無法逆轉(zhuǎn)終末期腎病 (ESKD) 的進展。

目前延長ESKD患者壽命的治療方案僅限于腎臟替代療法、透析或器官移植。由于透析治療涉及高昂的醫(yī)療費用，這也損害了患者的生活質(zhì)量，因此透析不是理想的解決方案。這主要是因為透析不能恢復(fù)或替代所有腎功能。同時，器官供體的嚴重短缺和潛在的器官排斥風(fēng)險限制了腎移植的實踐。因此，醫(yī)學(xué)研究人員探索新療法以改善腎臟疾病患者的生活質(zhì)量并可能治愈、逆轉(zhuǎn)或減輕腎臟疾病至關(guān)重要。

干細胞被定義為能夠自我更新并可以分化成多種細胞類型的細胞。此外，干細胞具有細胞可塑性，易于在體外擴增，這是干細胞治療的有益特性。干細胞已在治療心臟、神經(jīng)元、血管、免疫和腎臟疾病方面得到廣泛探索。在一些國家，存在間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的干細胞療法，這些療法可作為當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)批準用于特定疾病或健康適應(yīng)癥的商業(yè)產(chǎn)品使用。因此，這種形式的干預(yù)可以為人類疾病的下一個再生醫(yī)學(xué)鋪平道路。圖1展示了基于干細胞的腎臟疾病治療策略的概述。

探索了不同類型的干細胞治療腎臟疾病的能力。一種策略是在體外或體內(nèi)將干細胞分化為腎臟成分細胞，以替換受傷或受損的細胞。其他策略是移植干細胞或干細胞衍生的細胞外囊泡以產(chǎn)生旁分泌作用/內(nèi)分泌作用，并使用腎臟類器官的形成來替代整個腎臟器官。

本文基于動物模型和體外研究回顧了干細胞治療腎臟疾病的研究進展，并討論了其臨床應(yīng)用的潛力以及從動物模型轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)。

治療腎病的干細胞有哪些？

胚胎干細胞：胚胎干細胞 (ESC) 是具有無限分化潛能的多能細胞。幾個研究小組已經(jīng)證明小鼠胚胎干細胞可以整合到腎臟隔室中，表明干細胞在腎臟修復(fù)中的潛在價值。將ESC直接植入小鼠胚胎腎臟培養(yǎng)物中，會產(chǎn)生ESC衍生的腎小管和近端腎小管細胞。

另一方面，腎臟是由多種細胞類型組成的非常復(fù)雜的器官（圖2)。

B：腎單位的放大倍數(shù)；C：腎小體；D：腎小球。足細胞、系膜細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞是腎小球結(jié)構(gòu)的一部分。

誘導(dǎo)多能干細胞：誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 與ESC具有許多再生特性。胚胎干細胞的使用存在爭議，因為某些方面認為破壞胚胎以獲得胚胎干細胞類似于殺死未出生的孩子。因此，iPSC是一種有吸引力的ESC樣干細胞替代品，因為 iPSC可以從成體細胞中產(chǎn)生。這些細胞還保留了其親本細胞的遺傳背景和特殊的表觀遺傳記憶，因此可能避免任何強烈的免疫反應(yīng)。來自腎細胞的重編程 iPSC 被認為可能有助于遺傳性腎臟疾病的研究，這可能會導(dǎo)致新療法的開發(fā)。

內(nèi)皮祖細胞：內(nèi)皮祖細胞 (EPC) 在維持血管完整性和修復(fù)任何形式的內(nèi)皮損傷方面具有重要作用。EPCs可以從不同的細胞來源中分離出來，主要是從容易獲得的骨髓、臍帶血和外周血中分離。基于EPC的療法的有益效果已在使用不同腎臟疾病模型（如AKI、CKD和腎動脈狹窄）進行的研究中得到證實。

間充質(zhì)干細胞

骨髓間充質(zhì)干細胞：許多研究已經(jīng)使用AKI、足細胞損傷和腎小球腎病的動物模型證明了BM-MSCs在治療腎臟疾病中的療效。

脂肪間充質(zhì)干細胞：AD-MSCs在脂肪組織中非常豐富，可以很容易地通過吸脂術(shù)提取，這是一種在臨床環(huán)境中廣泛使用的方法。脂肪組織可能成為MSCs的首選來源，因為它的侵入性較小，MSCs濃度高于骨髓。它們通過腎內(nèi)途徑進行的過敏性移植導(dǎo)致了低程度的壞死，但導(dǎo)致Wister大鼠腎實質(zhì)的血管化程度更高。AD-MSCs在AKI誘發(fā)動物模型中的治療作用已有報道。

臍帶間充質(zhì)干細胞：研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)UC-MSCs被植入AKI誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)時，細胞通過誘導(dǎo)腎小管細胞增殖和促進腎小球濾過從而延長動物的存活期發(fā)揮腎臟保護作用。同時，在CKD誘導(dǎo)的嚙齒動物模型中，移植的UC-MSCs抑制炎癥和纖維化，同時促進生長因子的表達。這些作用保護了受損的腎臟組織并阻止了疾病進展。

間充質(zhì)干細胞的其他來源：除了BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs，研究人員還使用其他類型的MSCs進行腎臟再生研究，這些MSCs研究較少。臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞 (CB-MSCs) 給藥在恢復(fù)腎功能方面的功效已在動物AKI模型中得到報道。

推進干細胞治療腎臟疾病的臨床試驗

截至2022年12月，美國國家醫(yī)學(xué)圖書館 (ClinicalTrials.gov) 已登記了40多項正在進行或已完成的涉及使用干細胞療法治療腎臟疾病的臨床試驗。這些針對腎臟疾病的干細胞臨床試驗中的大多數(shù)都在其方法中使用了MSC。表格1展示了基于MSC和EPC的腎臟疾病療法的完整臨床試驗。

使用來自不同組織來源（骨髓、脂肪、臍帶等）的間充質(zhì)干細胞的前幾個試驗無論是自體還是同種異體都表明這些細胞可以安全地給予人類。然而，間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病的療效喜憂參半。

在一項研究中，術(shù)后AKI風(fēng)險高且接受心臟手術(shù)的患者同時接受了同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞。患者住院時間較短，不需要再入院。施用的骨髓間充質(zhì)干細胞沒有不良反應(yīng)，可以保護患者免受術(shù)后早期和晚期腎功能惡化的影響。

已經(jīng)進行了更多使用間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的人體試驗。一項評估慢性腎病患者自體施用脂肪間充質(zhì)干細胞的安全性和臨床可行性的初步研究報告稱，這些細胞是安全的，并且沒有產(chǎn)生任何不良反應(yīng)。同時，觀察到尿蛋白排泄的改善。

在涉及用間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 等自身免疫性疾病的研究中，研究了這些細胞的治療益處。SunL和團隊進行了I/II期臨床試驗，以檢查同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對原發(fā)性和難治性紅斑狼瘡患者的影響。他們發(fā)現(xiàn)輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞或臍帶間充質(zhì)干細胞是安全且耐受性良好的。除了改善紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)和腎功能外，間充質(zhì)干細胞移植后24小時蛋白尿水平下降。

鑒于間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性，這些細胞已被移植到接受腎移植的患者體內(nèi)，以在移植前后 T 細胞耗竭誘導(dǎo)治療的情況下促進對腎移植的免疫耐受。報告顯示移植的間充質(zhì)干細胞是安全的，即使經(jīng)過長期隨訪也沒有重大副作用。此外，還注意到Treg增殖增加、調(diào)節(jié)性T細胞比例增加以及早期同種異體移植物功能改善。同時，移植的MSC還控制記憶CD8+T細胞的功能并降低供體特異性CD8+T細胞溶細胞反應(yīng)。此外，與對照組相比，MSCs輸注顯示出較低的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，導(dǎo)致機會性感染風(fēng)險降低和腎功能恢復(fù)更快。這些初步數(shù)據(jù)表明，移植的間充質(zhì)干細胞是安全的、耐受性良好的，并且可以通過結(jié)合適當(dāng)?shù)拿庖咭种品桨竵硪种颇I移植后的宿主免疫反應(yīng)。

最近報道了一項使用自體CD34+EPCs治療III期或IV期CKD的I期試驗。YipHK及其團隊證明，CD34+EPCs的腎內(nèi)動脈輸注是安全且耐受性良好的。

目前干細胞治療腎病的醫(yī)院有哪些？

目前中國大陸進行干細胞治療腎病臨床試驗備案有17項，其中醫(yī)院分別為：昆明市延安醫(yī)院、福州總醫(yī)院中國、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、湖北武漢武漢大學(xué)人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、江蘇省醫(yī)院、廣東省廣州市南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、國家腎臟病臨床研究中心金陵醫(yī)院、廈門大學(xué)福州總醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、福州總醫(yī)院中國、昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心、廣東省廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院。

排	已保存	地點	研究題目	條件	干預(yù)割施	地點
1個		招聘中	臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病	間充質(zhì)干細胞糖尿病腎病	藥物：人臍帶間充質(zhì)干細胞	昆明市延安醫(yī)院
2個		未知 ?	間充質(zhì)干細胞移植治療慢性移植腎腎病	腎移植慢性同種異體移植物腎病	生物：間充質(zhì)干細胞	福州總醫(yī)院中國 福建省福州市
3個		招聘中	人臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）遲發(fā)性腎病慢性腎臟?。–KD3、4）	慢性腎臟病	生物：UC-MSC生物：鹽溶液	華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院
4個		未知 ?	臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病腎病的臨床研究	具有腎臟表現(xiàn)的 2 型糖尿病	生物：人臍帶間充質(zhì)干細胞其他：生理鹽水	上海東方醫(yī)院 上海市，
5個		未知 ?	脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞治療慢性腎功能衰竭	間充質(zhì)干細胞慢性腎臟病腎間質(zhì)纖維化	藥物：治療組藥物：對照組	徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院
6個		未知 ?	UC-MSCs治療糖尿病腎病的臨床研究	糖尿病腎病	藥物：UC-MSCs藥物：安慰劑	中國 湖北武漢武漢大學(xué)人民醫(yī)院
7		主動，不招人	尿毒癥鈣化防御患者的干細胞	慢性腎臟病鈣化防御鈣化性尿毒癥性小動脈病治療	其他：人羊膜間充質(zhì)干細胞	南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇省醫(yī)院
8個		未知 ?	利妥昔單抗聯(lián)合MSCs治療PNS（CKD 3-4期）	腎功能不全，慢性腎病綜合癥	藥物：利妥昔單抗藥物：常規(guī)療法藥物：間充質(zhì)干細胞	廣東省廣州市南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院
9		尚未招聘	間充質(zhì)干細胞治療重癥急性腎損傷的臨床試驗	急性腎損傷間充質(zhì)干細胞	生物學(xué)：間充質(zhì)干細胞其他：生理鹽水	中國人民解放軍總醫(yī)院
10		完全的	自體造血干細胞移植治療難治性狼瘡性腎炎	狼瘡性腎炎	程序：自體造血干細胞移植	國家腎臟病臨床研究中心，金陵醫(yī)院
11		未知 ?	SVF來源的MSC在DCD腎移植中的作用	尿毒癥	其他：SVF衍生的MSC移植藥物：巴利昔單抗	廈門大學(xué)福州總醫(yī)院
12		未知 ?	人臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎 (LN)	狼瘡性腎炎	其他：間充質(zhì)干細胞藥物：霉酚酸酯其他：間充質(zhì)干細胞的安慰劑藥物：嗎替麥考酚酯安慰劑	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院
13		未知 ?	間充質(zhì)干細胞移植治療狼瘡性腎炎的療效	狼瘡性腎炎	生物：間充質(zhì)干細胞	福州總醫(yī)院
14		未知 ?	人臍帶來源的間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的2期研究	狼瘡性腎炎	生物學(xué)：人臍帶來源的間充質(zhì)干細胞藥物：環(huán)磷酰胺	昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心，
15		未知 ?	BM-MSCs在DCD腎移植中的作用	腎移植急性腎小管壞死	其他：骨髓間充質(zhì)干細胞其他：生理鹽水藥物：誘導(dǎo)治療（ATG或巴利昔單抗）藥物：維持治療（低劑量CNI+MPA+類固醇）	廣東省廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
16		未知 ?	BM-MSCs對DCD腎移植后早期移植物功能恢復(fù)的影響。	腎移植急性腎小管壞死	其他：BM-MSC其他：生理鹽水	廣東省廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
17		招聘 新人	比較人臍帶間充質(zhì)干細胞與低劑量IL-2治療LN的療效和安全性研究	系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎	生物學(xué)：人臍帶間充質(zhì)干細胞藥物：白細胞介素2	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院

結(jié)論

目前，國內(nèi)外已有的臨床試驗證實了干細胞治療可用于多種急慢性腎病的修復(fù)干預(yù)是有效安全的，通過干細胞的干預(yù)調(diào)節(jié)可改善腎纖維化，提高腎功能，為腎病患者的臨床干預(yù)提供了新方法，相信未來干細胞技術(shù)能讓更多的腎病患者受益

參考資料：Wong CY. Current advances of stem cell-based therapy for kidney diseases. World J Stem Cells. 2021 Jul 26;13(7):914-933. doi: 10.4252/wjsc.v13.i7.914. PMID: 34367484; PMCID: PMC8316868.

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