間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是用于再生干細(xì)胞療法的研究最多的細(xì)胞類型之一。這是因?yàn)樗鼈兙哂卸鄻踊哪芰?，可以在各種不同的條件下帶來(lái)有希望的結(jié)果。本文概述了三種最常見的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來(lái)源及其主要作用機(jī)制（它們的工作原理）。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？間充質(zhì)干細(xì)胞類型有哪些？

干細(xì)胞是身體的原材料——所有其他具有特殊功能的細(xì)胞都是從這些細(xì)胞中產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性的成體干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有自我更新能力，其特點(diǎn)是能夠分裂和發(fā)育成存在于特定組織或器官中的多種特化細(xì)胞類型。 

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可來(lái)源于多種組織，包括脂肪組織（脂肪）、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。  

MSCs因其具有自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛用于各種疾病的治療。體外（在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行）和體內(nèi)（在活生物體中進(jìn)行）研究支持了對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。⁽³⁾

根據(jù)Crigna等人在2018年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。

“MSCs主要通過旁分泌和內(nèi)分泌作用模式發(fā)揮其再生作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促有絲分裂、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化和血管生成影響?！?nbsp;⁽¹⁾

本文將重點(diǎn)介紹源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞。

什么是脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)

脂肪組織來(lái)源的MSCs是從皮下脂肪組織（脂肪組織）中獲得的，它們可以通過吸脂手術(shù)快速大量獲得并具有高細(xì)胞活性 ⁽²⁾。  

當(dāng)來(lái)自較年輕的捐贈(zèng)者時(shí)，ADSC可能更有活力。對(duì)于參與自體手術(shù)（使用您的細(xì)胞）的老年患者來(lái)說(shuō)，這可能是一個(gè)問題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。與老年供體相比，來(lái)自年輕供體的脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力隨著年齡的增長(zhǎng)而保持，因此在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）上具有優(yōu)勢(shì)。

然而，ADSCs確實(shí)保持了它們分化為中胚層（中間細(xì)胞層）來(lái)源細(xì)胞的潛力，并且它們通常以其低免疫原性和調(diào)節(jié)作用而聞名。其中不到1%的細(xì)胞在其表面表達(dá)HLA-DR蛋白，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，使其適用于同種異體移植的臨床應(yīng)用和治療耐藥性免疫疾病的療法。⁽²⁾

人們普遍認(rèn)為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數(shù)骨科治療的可行來(lái)源。常見的應(yīng)用可能是脊髓損傷、關(guān)節(jié)炎、局部關(guān)節(jié)炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問題。

然而，在臨床環(huán)境中使用ADSC仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括關(guān)于細(xì)胞年齡的增殖限制、有限的分化能力和協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)化。  

根據(jù)Mazini等人發(fā)表的一項(xiàng)研究。 

“ADSC在起源、類型和使用方式方面代表了許多治療挑戰(zhàn)，最近的不同研究為其在組織修復(fù)中的成功治療用途鋪平了道路。需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)使用有更多見解，以評(píng)估深入療效ADSCs治療的安全性和安全性，并評(píng)估臨床應(yīng)用中的效益風(fēng)險(xiǎn)比。干細(xì)胞的有益作用，以及組織再生的范例，可能不僅限于細(xì)胞修復(fù)，還可能與細(xì)胞的短暫旁分泌作用?！?/p>

什么是骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 被歸類為多能成體干細(xì)胞，通過其自我更新、分化和免疫調(diào)節(jié)特性廣泛用于治療各種疾病。  

“體外和體內(nèi)研究支持了BM-MSCs治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。I/II期臨床試驗(yàn)的數(shù)量正在加速；然而，它們的規(guī)模有限BMSCs的制備、運(yùn)輸和管理的主題、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致治療的輸入和結(jié)果不一致?！?nbsp;⁽³⁾

限制

骨髓采集是一種高度侵入性和痛苦的手術(shù)，需要全身麻醉和多天的住院治療。BM-MSC構(gòu)成稀有種群，僅占基質(zhì)（干）細(xì)胞總數(shù)的0.002%，它們的分離取決于患者狀況和收集的物質(zhì)體積。⁽²⁾

類似于ADSCs，骨髓干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。當(dāng)采用同種異體（細(xì)胞來(lái)自第三方）治療時(shí)，來(lái)自年輕捐贈(zèng)者的BM-MSC可能更有活力。這可能被證明是參與自體手術(shù)的老年患者的一個(gè)問題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。Chu等人概述了這個(gè)問題。在2020年的一項(xiàng)研究中。  

“從老年人身上分離出來(lái)的干細(xì)胞增殖率低，分化成成骨細(xì)胞的能力低，而它們?cè)黾恿说蛲鰳?biāo)志物和SA-β-gal 陽(yáng)性細(xì)胞（衰老細(xì)胞的指標(biāo)）的表達(dá)”^（3）

大多數(shù)臨床前和臨床試驗(yàn)表明，BMSCs在治療各種疾病方面取得了可喜的成果，在隨訪期間幾乎沒有不良反應(yīng)。目前，BM-MSCs療法已用于骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷的治療。⁽³⁾

什么是臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs)

UC-MSCs 可以來(lái)自各種領(lǐng)域，包括沃頓膠質(zhì)、臍帶內(nèi)層和臍帶的血管周圍區(qū)域。作為一種常見的廢棄組織，臍帶含有豐富的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源，因此可以通過非侵入性方式獲得 ⁽¹⁴⁾。 

“UC-MSC是最原始的MSC類型，其Oct4、Nanog、Sox2和KLF4標(biāo)記的更高表達(dá)表明。” ⁽¹⁾ 

臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同細(xì)胞類型的能力，并且在上述三種類型的干細(xì)胞（脂肪、骨髓、臍帶組織）中具有最大的增殖率。⁽²⁾

類似于脂肪組織和骨髓來(lái)源的MSC，已知UC-MSC可以分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，從而改善不同的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制。⁽⁴⁾這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

無(wú)創(chuàng)細(xì)胞產(chǎn)品

UC-MSCs的采集過程是非侵入性的，因?yàn)樗恍枰獜幕颊呱砩咸崛　SCs直接取自道德捐贈(zèng)的人類臍帶區(qū)域。 

UC-MSC還具有比BMSC和ASC高的增殖潛力，這意味著它們?cè)隗w外更有效地?cái)U(kuò)增，從而在獲得更高的細(xì)胞數(shù)量時(shí)實(shí)現(xiàn)更高的效率。⁽¹⁵⁾

研究發(fā)現(xiàn)與UC-MSCs相比，與細(xì)胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信號(hào)通路（TEK）和神經(jīng)發(fā)生（RTN1、 NPPB和 NRP2）相關(guān)的UC-MSCs基因上調(diào)（受體數(shù)量增加）在BM-MSC中。⁽¹⁵⁾

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。  

?間充質(zhì)干細(xì)胞如何在體內(nèi)發(fā)揮作用？

間充質(zhì)干細(xì)胞利用其自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性來(lái)影響體內(nèi)的積極變化。  間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 還具有通過分裂和發(fā)育成存在于特定組織或器官中的多種特化細(xì)胞類型來(lái)自我更新的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，這意味著它們不存在倫理問題，MSC并非來(lái)源于胚胎材料。

“不存在重大倫理問題、免疫原性低和具有免疫調(diào)節(jié)功能的特點(diǎn)使MSCs成為干細(xì)胞治療的有希望的候選者?！?nbsp;– 姜等。⁽⁶⁾

免疫調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以通過在免疫系統(tǒng)激活不足時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)并在免疫系統(tǒng)過度激活時(shí)減少炎癥來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSC可以在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，類似于許多自身免疫性疾病中可能出現(xiàn)的情況。

根據(jù) Bernardo等人2013年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。當(dāng)MSCs暴露于足夠水平的促炎標(biāo)志物（細(xì)胞因子）時(shí)，會(huì)通過促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)來(lái)抑制炎癥和促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。⁽⁷⁾

根據(jù)Jiang等人于2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“根據(jù)信號(hào)類型或強(qiáng)度，MSCs分泌細(xì)胞因子以促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)以維持免疫平衡。”

同一項(xiàng)研究在下圖中概述了這種平衡。

抗炎（減少有害炎癥）

炎癥是免疫系統(tǒng)的一種反應(yīng)，旨在保護(hù)身體免受有害的外部刺激，并幫助和修復(fù)身體。然而，當(dāng)炎癥失調(diào)時(shí)會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生不利影響。長(zhǎng)期失調(diào)的免疫系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、1 型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。⁽⁸⁾

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎特性對(duì)其治療能力起著關(guān)鍵作用。??

間充質(zhì)干細(xì)胞如何減少炎癥

“不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白細(xì)胞介素6 (IL-6) 的分泌來(lái)減輕炎癥。” ⁽⁹⁾ 

根據(jù) Gugjoo等人在2020年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“一般來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 在維持穩(wěn)態(tài)（免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性）方面的核心作用是通過與免疫細(xì)胞相互作用發(fā)生的，并通過細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞表面分子和代謝途徑介導(dǎo)。MSCs抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性⁽⁹⁾“

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌蛋白組和??細(xì)胞外囊泡（外泌體信號(hào)）

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生作用不僅僅依賴于它們的分化潛能和替代受損組織的能力，還通過旁分泌機(jī)制由它們的分泌組介導(dǎo)。⁽⁵⁾

MSC分泌蛋白組是一組釋放到體內(nèi)的生物活性因子，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。⁽⁵⁾

釋放的分泌蛋白組在許多生理過程的調(diào)節(jié)中起著重要作用，它們作為疾病的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)越來(lái)越受到關(guān)注。⁽¹⁰⁾

根據(jù) Arutyunyan 等人在2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。與骨髓來(lái)源（BM- MSCs）和脂肪組織衍生的（AT-MSCs）。⁽¹⁵⁾

此外，與BM相比，UC-MSC分泌的幾種重要細(xì)胞因子和造血生長(zhǎng)因子的數(shù)量顯著增加，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11-MSC。這表明UC-MSC可能比其他來(lái)源的MSC更有效。 

歸巢屬性（MSCs如何知道去哪里）

間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)勢(shì)之一是由于其內(nèi)在的歸巢能力，它們能夠針對(duì)特定的關(guān)注區(qū)域。間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢在全身給藥時(shí)可定義為退出循環(huán)并遷移至損傷部位。⁽¹¹⁾

根據(jù) Ullah 等人在 2019 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

系統(tǒng)歸巢是由特定分子相互作用控制的多步驟過程?！跋到y(tǒng)歸巢的過程可以分為五個(gè)步驟：（1）束縛和滾動(dòng)，（2）激活，（3）逮捕，（4）輪回或滲出，以及（5）遷移”。 

下圖概述了此過程。

?分化（成為新型細(xì)胞）

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，可以自我更新并分化成不同的細(xì)胞類型。換句話說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以變成多種不同的細(xì)胞類型，包括：脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經(jīng)元和肝細(xì)胞。 ⁽¹²⁾

根據(jù)Almalki等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。- “MSC分化為特定的成熟細(xì)胞類型受各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子和轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 的控制。⁽¹²⁾

間充質(zhì)干細(xì)胞有助于組織再生和分化，包括維持穩(wěn)態(tài)和功能、適應(yīng)改變的代謝或環(huán)境要求以及修復(fù)受損組織。⁽¹³⁾

結(jié)論

圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的機(jī)制進(jìn)行了大量研究。許多研究概述了它們的多樣化能力，包括自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性。這些特性使MSCs能夠用于多種臨床環(huán)境中的多種退行性疾病。  

研究開始表明，臍帶組織來(lái)源的 MSCs (UC-MSCs) 可能比其他來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞更有效，從而有可能提高其臨床療效。⁽¹⁵⁾   

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參考： 

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