慢性腎臟病 (CKD) 影響約10%的普通人群，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化和過早死亡。一方面，慢性腎功能不全是由于高血壓、糖尿病或腎結(jié)石等常見疾病的持續(xù)隱匿性腎臟損傷和瘢痕形成，幸運(yùn)的是，各種形式的慢性腎小球腎炎并不常見。

另一方面，由于缺血、感染、自身免疫反應(yīng)或放射造影劑或藥物等毒素等損傷，CKD會(huì)因急性腎損傷 (AKI) 事件而引發(fā)或加重。藥物預(yù)防或減輕慢性腎功能衰竭的可能性僅限于控制心血管危險(xiǎn)因素（通常不是最佳的），避免潛在的腎毒素（通常是不可行的），或盡可能對(duì)AKI進(jìn)行因果治療（效率不一且并發(fā)癥頻繁）。鑒于其他領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，這種治療選擇的短缺引起了患者及其醫(yī)生的挫敗感，這是可以理解的?；诟杉?xì)胞的療法可能會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病治療的預(yù)期突破。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在腎臟疾病中的潛在應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的潛在應(yīng)用主要利用它們的分泌能力，旨在增強(qiáng)AKI環(huán)境中的自然再生過程，從更大膽的角度來看，甚至在CKD中誘導(dǎo)此類過程。

另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于在體外培養(yǎng)腎細(xì)胞以替代受損的天然細(xì)胞。在這種情況下，盡管技術(shù)復(fù)雜，但仍應(yīng)考慮培養(yǎng)隨后植入的腎臟碎片（類器官）。第三，利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，可以在治療炎癥性腎病（如原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎）或預(yù)防移植腎排斥方面發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腎移植后的免疫調(diào)節(jié)

IRI是腎移植的固有因素，在移植圍移植期表現(xiàn)為移植功能延遲。間充質(zhì)干細(xì)胞在這種情況下的治療潛力還與可能的免疫抑制作用有關(guān)，這可能會(huì)增加藥物預(yù)防移植排斥反應(yīng)的有效性。盡管應(yīng)用方案不同，但動(dòng)物研究和對(duì)人類的稀少觀察鼓勵(lì)在腎移植患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞的療法。

在另一項(xiàng)初步研究中，來自中國的作者在六名受者的再灌注期間和腎移植后一個(gè)月內(nèi)將供體來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注入移植腎動(dòng)脈中。這使得他克莫司的劑量減少了約50%，并且在觀察的12個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)排斥反應(yīng)。

荷蘭研究人員研究了間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后晚期的免疫抑制功效，他們將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于移植后6個(gè)月出現(xiàn)亞臨床排斥或移植腎病組織學(xué)進(jìn)展的六名腎移植受者。兩次靜脈輸注106每個(gè)細(xì)胞/公斤體重，在一周的間隔內(nèi)，在移植后12個(gè)月消除了腎小管周圍的細(xì)胞浸潤，并且患者的血液?jiǎn)魏思?xì)胞的特征是體外復(fù)制減少。

在迄今為止進(jìn)行的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，105名中國腎移植受者在移植物再灌注時(shí)接受了自體間充質(zhì)干細(xì)胞，兩周后再次接受了自體MSC，以代替抗IL-2受體抗體。這種免疫抑制的誘導(dǎo)與移植后第一個(gè)月更快的器官再生、較低的細(xì)胞排斥率（7.6%vs. 對(duì)照組的21.6%）及其在6個(gè)月隨訪中的溫和過程有關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植后對(duì)原發(fā)性腎小球腎炎的免疫調(diào)節(jié)

炎癥性腎小球病構(gòu)成了間充質(zhì)干細(xì)胞潛在臨床應(yīng)用的另一個(gè)領(lǐng)域。少數(shù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究表明它們對(duì)這些疾病的進(jìn)程有益。例如，在膜增殖性腎小球腎炎的動(dòng)物模型中，靜脈輸注同種異體胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞可降低腎小球促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少單核細(xì)胞浸潤、系膜增生、結(jié)締組織基質(zhì)的合成和蛋白尿。

來自意大利的兩份病例報(bào)告描述了間充質(zhì)干細(xì)胞在人類患者原發(fā)性腎小球腎炎中的應(yīng)用。

在第一個(gè)案例中，一名13歲男孩在移植后的第二天經(jīng)歷了腎移植物中局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的復(fù)發(fā)。用利妥昔單抗加強(qiáng)免疫抑制治療并沒有帶來緩解，患者每周接受一次血漿置換，這只是暫時(shí)減少了蛋白尿量。因此，移植后第 7個(gè)月，患者接受了兩次靜脈輸注異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1×10⁶細(xì)胞/kg體重），再過3個(gè)月和7個(gè)月后重復(fù)。在第一次輸注后的22個(gè)月隨訪中，蛋白尿保持穩(wěn)定，無需進(jìn)行血漿置換，血漿表皮GF和TGFα濃度降低，血清肌酐在0.9mg/dL左右振蕩。

第二種情況，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1.5×10^6-73歲pANCA陽性急進(jìn)性腎小球腎炎患者靜脈注射類固醇和環(huán)磷酰胺治療無效，因嚴(yán)重口腔念珠菌病停用利妥昔單抗。間充質(zhì)干細(xì)胞給藥7天后，血清肌酐從7.8降至2.2mg/dL，伴有尿沉渣正?；ANCA滴度顯著降低、血清細(xì)胞因子濃度降低以及調(diào)節(jié)血液中的T細(xì)胞。MSC輸注在8個(gè)月后重復(fù)，由于疾病復(fù)發(fā)的效率相似（血清肌酐1.9mg/dL），在接下來的11個(gè)月觀察中，患者狀況良好，不需要任何治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植后對(duì)狼瘡性腎炎的免疫調(diào)節(jié)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)疾病，大約60%的病例涉及腎臟。由于標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療在嚴(yán)重增殖性狼瘡腎炎患者中大多不足，因此基于細(xì)胞的治療因其免疫調(diào)節(jié)特性而成為一種有前途的替代方案。迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多關(guān)于在狼瘡腎炎治療中使用MSC移植的臨床前研究，在蛋白尿和腎組織病理學(xué)方面給出了大多數(shù)積極的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞的療法越來越多地用于中國狼瘡性腎炎患者，并且在臨床緩解或血液Treg/Th17平衡方面通常具有良好的結(jié)果。然而，仍然缺乏隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

2017年，鄧等人提出了一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，比較標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療共同給藥人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（共兩次靜脈注射2×108個(gè)細(xì)胞） 。主要終點(diǎn)是腎炎的緩解（部分和完全緩解），定義為在12個(gè)月的隨訪中血清肌酐、尿紅細(xì)胞和蛋白尿的特定值。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組75%的患者和安慰劑組83%的患者出現(xiàn)緩解。蛋白尿的減少是相當(dāng)?shù)模?/strong>兩組之間的血清肌酐水平?jīng)]有顯著差異。在次要終點(diǎn)（臨床癥狀評(píng)分、補(bǔ)體濃度、抗dsDNA抗體和ANA滴度、死亡和開始永久性透析或腎移植）方面，也沒有觀察到顯著差異，試驗(yàn)提前終止。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用的最新報(bào)告來自西班牙，并表明細(xì)胞在最嚴(yán)重的情況下的功效。3名表現(xiàn)出IV級(jí)活動(dòng)性增殖性狼瘡腎炎的患者接受了異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（9×107細(xì)胞靜脈內(nèi)輸注）在疾病惡化。間充質(zhì)干細(xì)胞輸注一周后，在所有患者中觀察到蛋白尿顯著減少，并在整個(gè)9個(gè)月的隨訪過程中保持不變。注意到兩名患者的完全臨床癥狀緩解和第三名患者的疾病輕度活動(dòng)部分緩解，并要求在此類患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的潛力

糖尿病腎損傷（DN）是糖尿病慢性微血管副反應(yīng)之一，由此導(dǎo)致腎小球的硬化（腎臟纖維化）。已成為末期腎衰竭的主要原因，死亡率風(fēng)險(xiǎn)較高，威脅患者的生命健康。

腎小球微炎癥參與了糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，盡管它不是標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的目標(biāo)，因?yàn)槠鋸?qiáng)度小且此類治療可能出現(xiàn)代謝并發(fā)癥。

近年來研究表明干細(xì)胞療法對(duì)腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復(fù)的作用，干細(xì)胞因具有減輕炎癥反應(yīng)、再生胰島β細(xì)胞/腎細(xì)胞、修復(fù)腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究中。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的積極修復(fù)作用

1.向腎組織細(xì)胞分化：干細(xì)胞有高度的自我復(fù)制能力，具有較強(qiáng)的可塑性，特定微環(huán)境下能多向分化。

2.調(diào)節(jié)炎細(xì)胞浸潤：慢性炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，而間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過改善全身和腎臟局部炎癥來延緩糖尿病腎病的進(jìn)展

3.抗纖維化：糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中腎細(xì)胞表型的促纖維化改變有關(guān)。干細(xì)胞降低促纖維化分子的表達(dá)水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達(dá)明減少，細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少，顯著改善腎臟纖維化。

2019年，共有2項(xiàng)干細(xì)胞療法修復(fù)糖尿病腎損傷的臨床備案項(xiàng)目通過國家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

結(jié)論

所發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的應(yīng)用的綜述顯示了 AKI、腎移植和糖尿病或狼瘡腎病領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)研究的最大進(jìn)展。表2）。

大多數(shù)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的因子在低度炎癥環(huán)境（如糖尿病腎小球病）或預(yù)防/減輕發(fā)展中的炎癥損傷（如預(yù)處理預(yù)期的缺血性AKI、缺血性或中毒性腎小管損傷的早期治療或在腎移植物植入之前/同時(shí)給藥）。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組在已確定的腎臟炎癥或損傷環(huán)境中的功效（如IRI后給藥）似乎不太一致。

近年來，越來越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在多種腎臟疾病的治療發(fā)揮了作用，這也為腎臟疾病的治療打開了全新的思路。未來，隨著臨床研究的進(jìn)一步開展，干細(xì)胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Bochon B, Kozubska M, Suryga?a G, Witkowska A, Ku?niewicz R, Grzeszczak W, Wystrychowski G. Mesenchymal Stem Cells-Potential Applications in Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2019 May 18;20(10):2462. doi: 10.3390/ijms20102462. PMID: 31109047; PMCID: PMC6566143.

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