導(dǎo)讀：本綜述總結(jié)了目前關(guān)于調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）在腎移植和自身免疫性腎病中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，重點(diǎn)介紹已發(fā)表臨床試驗(yàn)的策略。將概述調(diào)節(jié)性細(xì)胞類(lèi)型的相關(guān)細(xì)胞生物學(xué)和臨床前研究，以及臨床數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行的未來(lái)臨床試驗(yàn)。

近年來(lái)，干細(xì)胞治療因其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力，為自身免疫性腎病的治療提供了新的思路。

近日，英國(guó)牛津郡牛津大學(xué)納菲爾德外科科學(xué)系在國(guó)際期刊雜志《Pediatric Nephrology》上發(fā)表了一篇”Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases“（腎移植和自身免疫性腎臟疾病的調(diào)節(jié)細(xì)胞治療）的文獻(xiàn)綜述。^【1】

該綜述綜合了調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法在這些領(lǐng)域的應(yīng)用的當(dāng)前文獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中顯示的安全性和有效性。我們討論了進(jìn)一步臨床驗(yàn)證的必要性、臨床和免疫監(jiān)測(cè)方案的優(yōu)化，以及在良好生產(chǎn)規(guī)范條件下制造和質(zhì)量控制的挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于研究者主導(dǎo)的試驗(yàn)。

干細(xì)胞療法對(duì)治療腎臟疾病和腎移植的研究進(jìn)展

什么是調(diào)節(jié)細(xì)胞療法？

調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法是治療性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的前沿方法。包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，在早期臨床試驗(yàn)中顯示出有望減輕移植中的免疫抑制負(fù)擔(dān)。

最近，在早期臨床試驗(yàn)中，人們研究了這些療法在腎移植后減少對(duì)常規(guī)免疫抑制依賴方面的潛力。鑒于其免疫調(diào)節(jié)特性，調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法也被認(rèn)為可用于治療其他免疫介導(dǎo)疾病，如移植物抗宿主病 (GVHD)、炎癥性腸病和自身免疫性腎病。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是腎移植中免疫調(diào)節(jié)研究的主要細(xì)胞類(lèi)型之一。它們的特點(diǎn)是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 FoxP3，通過(guò)抑制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

這些細(xì)胞的特點(diǎn)是表達(dá)CD25和低表達(dá)CD127。Treg通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括分泌抑制性細(xì)胞因子（如 TGF-β和IL-10）、通過(guò)接觸依賴性機(jī)制（包括CTLA-4和PD-1）抑制免疫細(xì)胞、通過(guò)細(xì)胞因子剝奪、直接細(xì)胞毒性和ATP降解破壞效應(yīng)T細(xì)胞的代謝。

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSC)是一種多能干細(xì)胞，屬于干細(xì)胞的一種類(lèi)型。夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，也被用于細(xì)胞療法研究。

MSC的特征是表達(dá)CD105、CD73和CD90，同時(shí)不表達(dá)CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19和HLA II類(lèi)，通過(guò)激活Treg和其他機(jī)制（例如抑制常規(guī)T細(xì)胞增殖和使巨噬細(xì)胞極化為M2表型）來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) 。

MSC通常從分離自骨髓 (BM-MSC)、脂肪組織 (AD-MSC) 和臍帶血 (UC-MSC) 等源組織中的貼壁單核細(xì)胞中提取。

• 詳情請(qǐng)瀏覽（間充質(zhì)干細(xì)胞：其特性、用途、臨床進(jìn)展的全面概述）

什么是自身免疫性腎臟疾病

自身免疫性腎臟疾病是一組由于免疫系統(tǒng)異常攻擊腎臟組織而引起的疾病。這些疾病通常涉及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，這些抗體錯(cuò)誤地將腎臟細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，從而引發(fā)炎癥和組織損傷。

自身免疫性腎臟疾病可以影響腎臟的不同部分，包括腎小球、腎小管和間質(zhì)，導(dǎo)致多種臨床癥狀和并發(fā)癥。常見(jiàn)的自身免疫性腎臟疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、IgA腎病、微小病變型腎病綜合征等。

治療通常依賴于免疫抑制，但其療效不佳，且存在復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法的免疫調(diào)節(jié)潛力使其成為治療這些疾病的有希望的候選藥物，盡管還需要更多的臨床研究（圖1）。該領(lǐng)域的研究也可能提高我們對(duì)腎移植后自身免疫性腎病復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)。

01.狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的嚴(yán)重表現(xiàn)之一，其特征是產(chǎn)生針對(duì)核抗原的自身抗體、免疫復(fù)合物沉積和腎臟炎癥 。

• 相關(guān)閱讀請(qǐng)瀏覽（狼瘡性腎炎的體征和癥狀是什么？及其治療方法）

B細(xì)胞消耗的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在小規(guī)模病例系列和I期臨床試驗(yàn)中用于治療嚴(yán)重難治性SLE，并且在所有病例中均實(shí)現(xiàn)了無(wú)藥物緩解，且在隨訪中自身抗體顯著減少。

盡管據(jù)報(bào)道這些治療耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS) 的報(bào)告，但調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法可能提供一種更安全的替代方案，因?yàn)樗鼈儽苊饬藝?yán)重的非選擇性B細(xì)胞消耗的風(fēng)險(xiǎn)。

• 來(lái)自相關(guān)供體的同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在針對(duì)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制有抵抗力的狼瘡性腎炎的小規(guī)模、非對(duì)照臨床試驗(yàn)中以及作為韓國(guó)1期臨床試驗(yàn)中SOC療法的補(bǔ)充中顯示出有希望的結(jié)果^{【2、3、4、5】}。值得注意的是，在這些研究中均未監(jiān)測(cè)抗HLA抗體的發(fā)展。

兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，低劑量IL-2用于體內(nèi)擴(kuò)增Treg細(xì)胞，與安慰劑相比，在難治性狼瘡性腎炎患者中顯示出更高的反應(yīng)率^【6.7】。

2024年國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床試驗(yàn)效果評(píng)估：

• 韓國(guó)一項(xiàng)測(cè)試半相合同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究已進(jìn)展到難治性狼瘡性腎炎的2期試驗(yàn) (NCT04835883)
• 中國(guó)的一項(xiàng)3期RCT正在比較臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與低劑量IL-2作為SOC免疫抑制的附加療法的效果(NCT05631717)。
• 在亞洲以外，智利的一項(xiàng)2期研究正在調(diào)查臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在嚴(yán)重狼瘡性腎炎中的應(yīng)用 (NCT03917797)，
• 西班牙的另一項(xiàng)2期研究正在評(píng)估同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療難治性狼瘡性腎炎中的應(yīng)用 (NCT03673748)。

02.IgA腎病

IgA腎病 (IgAN) 的特征是含有低半乳糖基化IgA的免疫復(fù)合物在腎臟中沉積，主要沉積在系膜細(xì)胞中，導(dǎo)致不同程度的炎癥和硬化。

• 相關(guān)閱讀請(qǐng)瀏覽（IgA腎?。喊Y狀-病因-診斷-飲食等）

臨床表現(xiàn)范圍從不可見(jiàn)的血尿到快速進(jìn)展性腎小球腎炎 (RPGN) 和腎衰竭。重要的是，除了最大限度的支持治療外，尚無(wú)既定的治療方法，免疫抑制劑的療效仍不確定。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和工程化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞片因保留了細(xì)胞粘附蛋白而被認(rèn)為更有效，并在抗Thy1.1系膜增生性GN大鼠模型中顯示出潛在療效 ^【8.9】。

• 同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞也在一例病例報(bào)告中用于治療嚴(yán)重IgAN^【10】。據(jù)報(bào)道，同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性IgA (NCT04342325) 的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未公布^【11】。

03.ANCA相關(guān)性血管炎

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (ANCA) 相關(guān)性血管炎 (AAV) 的特征是小血管炎癥，常累及腎臟，并伴有抗中性粒細(xì)胞抗原白細(xì)胞蛋白酶3(PR3)或髓過(guò)氧化物酶(MPO)的自身抗體。

已有關(guān)于在AAV小鼠模型中使用來(lái)自成熟脂肪細(xì)胞的MSC樣細(xì)胞的報(bào)道，一則病例報(bào)告顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可控制嚴(yán)重腎臟AAV的疾病活動(dòng)性^【12.13】。

• Odobasic等人通過(guò)用GM-CSF和NFκB抑制劑培養(yǎng)骨髓細(xì)胞，然后用髓過(guò)氧化物酶 (MPO) 對(duì)其進(jìn)行脈沖處理，從而生成抗原特異性tolDC。
• 他們隨后證明，tolDC和由tolDC誘導(dǎo)的Treg可減輕小鼠模型中的抗MPO 腎小球腎炎 (GN) ^【14】。
• 在小鼠模型中，注射與MPO抗原結(jié)合的凋亡脾細(xì)胞也可生成對(duì)MPO免疫具有保護(hù)作用的MPO特異性Treg^【15】。

04.其他自身免疫性腎臟疾病

其他自身免疫性疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS)、膜性腎病和微小病變腎病，仍在繼續(xù)研究，主要在動(dòng)物模型上使用各種細(xì)胞療法。

值得注意的是，在抗GBM(腎小球基底膜)大鼠模型中靜脈注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)它在脾臟而不是腎臟中積聚，并且通過(guò)分泌細(xì)胞外囊泡誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞和Treg來(lái)減輕腎臟炎癥。

05.腎移植

腎移植可顯著提高腎衰竭患者的生存率和生活質(zhì)量，且比透析更具成本效益。

然而，移植的優(yōu)勢(shì)因免疫抑制方案相關(guān)的長(zhǎng)期副作用而受到限制，例如感染、惡性腫瘤和代謝并發(fā)癥。長(zhǎng)期移植物存活率的提高仍然不大，慢性排斥反應(yīng)仍然是移植物丟失的主要原因。最小化這些負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新方法至關(guān)重要，特別是考慮到選擇性藥物免疫抑制策略的研發(fā)進(jìn)展緩慢。

在ONE研究（一項(xiàng)1/2A期臨床試驗(yàn)）中，將接受6種不同調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法產(chǎn)品治療的患者與活體腎移植 (LDKT) 中的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)免疫抑制進(jìn)行了比較。

• 細(xì)胞療法組的患者未接受巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，目的是逐漸減少霉酚酸酯并盡量減少他克莫司的劑量。值得注意的是，細(xì)胞療法組中40%的患者能夠停用他克莫司單藥治療，同時(shí)實(shí)現(xiàn)經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥 (BPAR) 率相當(dāng)且感染率更低。
• 細(xì)胞療法組的免疫狀況與健康對(duì)照組相似，表明該療法能夠有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。至關(guān)重要的是，細(xì)胞療法沒(méi)有引起嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)，表明其安全性良好。

結(jié)論

雖然該領(lǐng)域前景廣闊，但要使調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法在臨床環(huán)境中成為現(xiàn)實(shí)，仍有許多工作要做。持續(xù)的臨床前研究和仔細(xì)的臨床評(píng)估對(duì)于克服目前的局限性并充分發(fā)揮這些創(chuàng)新療法的潛力至關(guān)重要。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療腎病的咨詢！

【1】Ho, Q.Y., Hester, J. & Issa, F. Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases. Pediatr Nephrol (2024). https://doi.org/10.1007/s00467-024-06514-2

【2】Liang J, Zhang H, Hua B et al (2010) Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis 69:1423–1429.

【3】Gu F, Wang D, Zhang H et al (2014) Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33:1611–1619.

【4】Ranjbar A, Hassanzadeh H, Jahandoust F et al (2022) Allogeneic adipose-derived mesenchymal stromal cell transplantation for refractory lupus nephritis: results of a phase I clinical trial. Curr Res Transl Med 70:103324.

【5】Chun S, Choi C-B, Kim MS et al (2022) Safety and tolerability of bone marrow–derived mesenchymal stem cells in lupus animal models and a phase I clinical trial in humans. Lupus 31:1245–1253.

【6】He J, Zhang R, Shao M et al (2020) Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 79:141–149.

【7】Humrich JY, Cacoub P, Rosenzwajg M et al (2022) Low-dose interleukin-2 therapy in active systemic lupus erythematosus (LUPIL-2): a multicentre, double-blind, randomised and placebo-controlled phase II trial. Ann Rheum Dis 81:1685–1694. 

【8】Wang B, Kim K, Tian M et al (2023) Engineered bone marrow stem cell-sheets alleviate renal damage in a rat chronic glomerulonephritis model. Int J Mol Sci 24:3711.

【9】Kunter U, Rong S, Djuric Z et al (2006) Transplanted mesenchymal stem cells accelerate glomerular healing in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 17:2202–2212. 

【10】Riordan NH, Ambrozic RA, Paz-Rodríguez J (2022) Case report: effect of umbilical cord mesenchymal stem cells on immunoglobulin A nephropathy after acute renal failure. Am J Transl Res 14:4855–4859

【11】Tanaka A, Furuhashi K, Fujieda K et al (2022) Protocol for a phase 1, open-label, multiple-center, dose-escalation study to evaluate the safety and tolerability of ADR-001 in the treatment of immunoglobulin A nephropathy. Front Med (Lausanne) 9:883168.

【12】Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA et al (2013) Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated renal vasculitis treated with autologous mesenchymal stromal cells: evaluation of the contribution of immune-mediated mechanisms. Mayo Clin Proc 88:1174–1179.

【13】Utsunomiya K, Maruyama T, Shimizu S et al (2022) Implantation of dedifferentiated fat cells ameliorated antineutrophil cytoplasmic antibody glomerulonephritis by immunosuppression and increases in tumor necrosis factor-stimulated gene-6. Stem Cell Res Ther 13:319.

【14】Odobasic D, Oudin V, Ito K et al (2019) Tolerogenic dendritic cells attenuate experimental autoimmune antimyeloperoxidase glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 30:2140–2157. 

【15】Gan PY, Godfrey AS, Ooi JD et al (2019) Apoptotic cell-induced, antigen-specific immunoregulation to treat experimental antimyeloperoxidase GN. J Am Soc Nephrol 30:1365–1374.

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。

版權(quán)說(shuō)明：本文來(lái)自杭吉干細(xì)胞科技內(nèi)容團(tuán)隊(duì)，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)，轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)诰W(wǎng)站后臺(tái)下方留言獲取。