前言：IgA腎病 (IgAN) 是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病。它可以表現(xiàn)為良性鏡下血尿，伴有散在的系膜IgA沉積，或腎病綜合征，或表現(xiàn)為更嚴(yán)重的快速進(jìn)展性腎小球腎炎，腎活檢顯示有新月體。它會(huì)影響兒童和成人，無(wú)論年老還是年輕。

近年來(lái)細(xì)胞療法逐漸受到重視，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），由于其強(qiáng)大的自我更新和多向分化能力，在各個(gè)研究領(lǐng)域均取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，為治療IgA腎病提供了新希望。

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及治療意義

多項(xiàng)研究進(jìn)展為深入了解潛在疾病的發(fā)病機(jī)制提供了思路，該機(jī)制由多重打擊模型構(gòu)成，即循環(huán)中缺乏鉸鏈區(qū)半乳糖的IgA1增加（可能源自粘膜免疫系統(tǒng)），隨后特異性IgG和IgA抗體結(jié)合，產(chǎn)生免疫復(fù)合物并沉積在腎小球內(nèi)，從而引發(fā)炎癥、補(bǔ)體激活和腎臟損傷。

盡管目前的治療選擇有限，但針對(duì)與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的不同途徑、細(xì)胞和介質(zhì)的新療法正在迅速涌現(xiàn)，包括腸粘膜中的B細(xì)胞啟動(dòng)、細(xì)胞因子APRIL和BAFF、漿細(xì)胞、補(bǔ)體激活和內(nèi)皮素途徑激活。隨著越來(lái)越多的治療方法的出現(xiàn)，改變?cè)S多IgAN患者的長(zhǎng)期前景是切實(shí)可行的。

迄今為止，主要的治療方法集中在支持措施上，例如腎素血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 阻斷劑，以及最近的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑療法，這兩種療法都旨在減緩腎臟疾病的進(jìn)展。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括蛋白尿量大（>1g/24小時(shí)）或腎活檢結(jié)果提示更激進(jìn)治療方案的患者，建議使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和內(nèi)皮素阻斷劑（例如Sparsentan）治療。至少到目前為止，針對(duì)潛在病因的特定治療尚不明確。 

關(guān)鍵點(diǎn)

• IgA腎病 (IgAN) 是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致進(jìn)行性腎病和腎衰竭的重要原因，大多數(shù)患者在其一生中都有患腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
• 對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，已強(qiáng)調(diào)該疾病的 (自身) 免疫基礎(chǔ)，其中半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1) 的循環(huán)水平升高與針對(duì)這些IgA1O-糖型的IgA和IgG抗體的存在有關(guān)。
• 在IgAN中，循環(huán)中形成免疫復(fù)合物并沉積在腎小球內(nèi)的Gd-IgA1可能來(lái)源于粘膜。
• 單純存在Gd-IgA1水平升高不足以引發(fā)IgAN；遺傳和表觀(guān)遺傳因素會(huì)增加患IgAN的易感性和進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
• 目前，針對(duì)粘膜B細(xì)胞啟動(dòng)、B細(xì)胞產(chǎn)生Gd-IgA1、補(bǔ)體活性和內(nèi)皮素系統(tǒng)的幾種療法正在開(kāi)發(fā)中，用于治療IgAN。

免疫球蛋白A腎病：您需要了解的5件事

免疫球蛋白A (IgA) 腎病，也稱(chēng)為Berger病，是一種腎臟疾病，其特征是腎小球中IgA沉積，導(dǎo)致炎癥和潛在損害。它是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎。以下是關(guān)于IgA腎病的五件事。

1. 針對(duì)IgA腎病的疾病改良療法最近才剛剛問(wèn)世

過(guò)去幾年，我們開(kāi)發(fā)出了第一種疾病改良療法，用于減少患有原發(fā)性IgA腎病且有快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的蛋白尿。

2021年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準(zhǔn)了一種針對(duì)性釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇布地奈德制劑，用于治療這些患者。這種制劑將藥物輸送到遠(yuǎn)端回腸，靶向Peyer淋巴結(jié)（IgA產(chǎn)生的部位），同時(shí)最大限度地減少全身皮質(zhì)類(lèi)固醇治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

FDA最近批準(zhǔn)了sparsentan，這是一種非免疫抑制療法，它結(jié)合了內(nèi)皮素A型受體拮抗劑和血管緊張素II1型受體拮抗劑，將于2023年用于同一適應(yīng)癥。

此外，有幾項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 抑制劑治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的IgA腎病患者有益，盡管這種用途仍在研究之中。

2. IgA腎病患者最常見(jiàn)的癥狀是尿液中帶血

IgA腎病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是鏡下或肉眼血尿。血尿常常反復(fù)發(fā)作，可能繼發(fā)于上呼吸道或其他感染。尿液中出現(xiàn)血液可能是偶發(fā)性的，嚴(yán)重程度各異。

蛋白尿是IgA腎病的另一個(gè)主要特征。其程度可能為輕度至中度，在某些情況下甚至?xí)l(fā)展為腎病范圍的蛋白尿。蛋白尿水平是疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。持續(xù)且嚴(yán)重的蛋白尿可能與進(jìn)展為慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3. 五種組織學(xué)特征被廣泛用于預(yù)測(cè)臨床結(jié)果

2009年發(fā)布的IgA腎病牛津分類(lèi)（MEST評(píng)分）包含四個(gè)組織學(xué)特征，這些特征是臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：系膜和毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多、節(jié)段性腎小球硬化和間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮。

2017年，IgA腎病分類(lèi)工作組將腎小球新月體形成添加到牛津分類(lèi)中，形成了MEST-C評(píng)分。

如果出現(xiàn)上述任何特征，通常可以認(rèn)為預(yù)后不良。蛋白尿、高血壓、肌酐升高和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率下降是導(dǎo)致IgA腎病患者臨床預(yù)后不良的其他一些因素。

4. IgA腎病最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病

部分IgA腎病患者可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能障礙。這可能表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降，隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致慢性腎病。此外，多達(dá)20%的患者在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病。腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因人而異，某些臨床和組織學(xué)特征可能會(huì)影響預(yù)后。

高血壓是IgA腎病的常見(jiàn)并發(fā)癥。IgA腎病中高血壓的潛在機(jī)制很復(fù)雜，可能涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和鹽水平衡的改變?？刂蒲獕簩?duì)于治療IgA腎病很重要，有助于減緩腎臟損害的進(jìn)展。

5.確診需進(jìn)行腎活檢

目前尚無(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的IgA腎病診斷血清或尿液生物標(biāo)志物，根據(jù)KDIGO（腎臟疾病：改善全球預(yù)后）的說(shuō)法，需要進(jìn)行腎活檢才能做出明確診斷。其特征性發(fā)現(xiàn)是腎小球中IgA沉積，通常位于系膜區(qū)域。

活檢還可以提供有關(guān)炎癥程度、瘢痕形成和其他組織學(xué)特征的信息，有助于指導(dǎo)治療決策并預(yù)測(cè)結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫球蛋白A腎病的前景

免疫球蛋白A (IgA) 腎病是最常見(jiàn)的腎小球疾病之一，有時(shí)難以治愈，需要腎臟替代療法。雖然主要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇進(jìn)行治療，但感染是一種嚴(yán)重的不良事件，而且治療效果的證據(jù)不足；因此，迫切需要新的治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 有助于改善炎癥和恢復(fù)器官功能。由于MSC的這些特性，它們已在臨床上應(yīng)用于各種炎癥疾病。因此，日本再生醫(yī)學(xué)研究者們決定進(jìn)行世界上第一個(gè)由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，以使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性IgA腎病。

日本再生醫(yī)學(xué)：干細(xì)胞治療lgA腎病的安全性良好，腎臟損傷標(biāo)志物和尿蛋白立即下降

近日，以日本愛(ài)知縣名古屋市名古屋大學(xué)醫(yī)院腎臟病科為主導(dǎo)的機(jī)構(gòu)在“KIDNEY360″網(wǎng)站上發(fā)表了一篇關(guān)于“ADR-001治療免疫球蛋白A腎病的安全性和耐受性”臨床研究[1]。

方法：該試驗(yàn)是一項(xiàng)1期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增研究，研究對(duì)象為對(duì)現(xiàn)有療法有抵抗力或難以治療的難治性IgA腎病成年患者。該試驗(yàn)已注冊(cè)，編號(hào)為jRCT2043200002和NCT04342325。

第一組以1×10^8個(gè)細(xì)胞的劑量向3至6名患者靜脈注射ADR-001，一次；第二組以?xún)芍転殚g隔向6名患者靜脈注射ADR-001，兩次（圖1A）。注射MSCs時(shí)，也會(huì)注射肝素。觀(guān)察期持續(xù)至52周。

主要終點(diǎn)是注射ADR-001后6周內(nèi)的安全性。次要終點(diǎn)將是出現(xiàn)不良事件和療效的患者各自百分比，例如臨床緩解、部分緩解、尿蛋白緩解、血尿緩解、緩解時(shí)間、尿蛋白變化、血尿和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率。

結(jié)果：首先，關(guān)于主要終點(diǎn)，第一組中有三名患者接受了單劑量ADR-001，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確定ADR-001的安全性得到了很好的控制，因?yàn)闆](méi)有發(fā)生不良臨床事件。

因此，試驗(yàn)轉(zhuǎn)移到了第二組，六名患者接受了兩劑量的ADR-001。在第二組中，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確定安全性得到了很好的控制，并且ADR-001對(duì)于臨床使用是安全且耐受性良好的。接下來(lái)，關(guān)于次要終點(diǎn)，特別是關(guān)于療效，在服用ADR-001后，腎臟損傷標(biāo)志物（圖1B）和尿蛋白立即急劇下降。

結(jié)論：對(duì)于免疫球蛋白A腎病患者來(lái)說(shuō)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性是可以接受的。

試用注冊(cè)：該試驗(yàn)已在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（jRCT2043200002；注冊(cè)日期：2020年4月14日）和ClinicalTrials.gov（NCT04342325；注冊(cè)日期：2020年4月13日）注冊(cè)。

ADR-001藥物概述

基本信息

藥物類(lèi)型：間充質(zhì)干細(xì)胞治療

同義詞：ADR001，ADR-001

目標(biāo)：ADAR

機(jī)制：ADAR抑制劑（腺苷脫氨酶RNA特異性抑制劑）

治療領(lǐng)域：傳染病，呼吸系統(tǒng)疾病，消化系統(tǒng)疾病

有效指示：新冠肺炎，失代償性肝硬化，腎小球腎炎

發(fā)起組織：樂(lè)敦制藥株式會(huì)社

活躍組織：樂(lè)敦制藥株式會(huì)社

不活躍組織：/

藥物階段：第2階段

研發(fā)現(xiàn)狀

指征	最高階段	國(guó)家/地區(qū)	組織	日期
新冠肺炎	第2階段	日本	樂(lè)敦制藥株式會(huì)社	2021年6月15日
失代償性肝硬化	第2階段	日本	樂(lè)敦制藥株式式社	2017年7月20日
腎小球腎炎	第1階段	日本	樂(lè)敦制藥株式會(huì)社	2020年6月15日

參考資料：Shoichi Maruyama, Akihito Tanaka, Kazuhiro Furuhashi, Kumiko Fujieda, Kayaho Maeda, Tetsushi Mimura, Yosuke Saka, Tomohiko Naruse, Takuji Ishimoto, Tomoki Kosugi, #684 Safety and Tolerability of adipose-derived mesenchymal stem cell “ADR-001” in the treatment of immunoglobulin A nephropathy, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 39, Issue Supplement_1, May 2024, gfae069–0450–684, https://doi.org/10.1093/ndt/gfae069.450

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