導(dǎo)讀：隨著醫(yī)學(xué)科技的飛速進(jìn)步，干細(xì)胞療法在腦癱治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，通過修復(fù)受損神經(jīng)組織，改善運(yùn)動(dòng)功能與生活質(zhì)量。臨床案例證實(shí)，干細(xì)胞治療有效提升了患兒的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性與認(rèn)知能力，減輕了家庭與社會的負(fù)擔(dān)。隨著研究的深入，干細(xì)胞治療在腦癱領(lǐng)域的應(yīng)用前景日益明朗，為腦癱患者家庭帶來了更多樂觀與期待。

腦癱(CP)是兒童期最常見的運(yùn)動(dòng)障礙，每1,000個(gè)活產(chǎn)嬰兒中就有2至3個(gè)患有此病。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)和報(bào)道，中國目前約有600萬腦癱患者，其中12歲以下的腦癱兒童近200萬人，每年新增病例約為4萬至5萬人。

目前治療腦癱的方法有很多，如物理治療、作業(yè)治療、假肢矯形、藥物干預(yù)、高壓氧治療、外科手術(shù)等，但上述治療措施均存在見效慢，且干預(yù)停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。因此，尋找替代性或補(bǔ)充性的治療措施迫在眉睫。

此外，盡管低溫療法可以明顯降低圍產(chǎn)期缺氧嬰兒的病死率和減輕殘疾，但是在接受低溫治療中，仍然有40%~50%的患兒死亡或者形成嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。

因此，研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為腦癱患者提供新的治療選擇。

2019-2024年干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究進(jìn)展

近年來，干細(xì)胞療法作為多種新生兒疾病的治療手段正在迅速發(fā)展，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明干細(xì)胞移植治療腦癱是安全有效，這為腦癱患兒及其家庭帶來了新的曙光。本文主要盤點(diǎn)2019年到2024年期間國內(nèi)外進(jìn)行干細(xì)胞治療腦癱患者的臨床研究進(jìn)展有哪些。

2019年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2019年5月2日，波蘭干細(xì)胞研究中心在《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于’沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善腦癱兒童的生活質(zhì)量和自給自足能力：一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果‘的研究成果。^【1】

研究表明在54名分析的腦癱患者中，有48名 (88.9%) 的健康狀況有所改善。 48名 (88.9%) 患者的生活質(zhì)量有所提高，21名 (38.9%) 患者的生活自理能力有所提高。患者17個(gè)方面均有所改善。除一例癲癇惡化導(dǎo)致治療中斷外，其他患者不良事件輕微且短暫。

2020年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2020年2月3日，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)‘的臨床研究成果。^【2】

共入組腦癱患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治療并完成了預(yù)定的評估。與對照組相比，hUC-MSC組的ADL、CFA和GMFM均有顯著改善。此外，移植后12個(gè)月，hUC-MSC組5例患者中有3 例18F-FDG標(biāo)準(zhǔn)攝取值顯著增加。

臨床數(shù)據(jù)表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合康復(fù)治療對改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能是安全有效的。腦代謝活動(dòng)的恢復(fù)可能是腦癱患者腦功能改善的關(guān)鍵。

2020年7月20日，南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院在《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關(guān)于’人類間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的證據(jù)：隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析‘的研究成果。^【3】

匯總分析結(jié)果顯示，與對照組相比，人間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著提高了CP患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能測量和綜合功能評估。亞組分析結(jié)果顯示，hMSC治療顯著提高了3、6、12個(gè)月的GMFM評分和3、6、12個(gè)月的CFA。兩組上呼吸道感染、腹瀉、便秘等不良事件（AE）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

這項(xiàng)薈萃分析綜合了主要結(jié)果，表明人間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改善CP兒童的GMFM評分和CFA評分方面是有益、有效且安全的。此外，亞組分析顯示，人間充質(zhì)干細(xì)胞療法在3、6和12個(gè)月內(nèi)對CP具有持久的積極益處。

2021年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2021年8月6日，伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)學(xué)中心在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療腦癱患者后的臨床和影像學(xué)結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲假對照臨床試驗(yàn)’的臨床試驗(yàn)結(jié)果。^【4】

每組有36名腦癱參與者。干預(yù)12個(gè)月后，臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞組的平均GMFM-66分?jǐn)?shù)顯著高于基線和對照組，總PEDI分?jǐn)?shù)也有所增加。注射細(xì)胞12個(gè)月后，MAS評分的平均變化與基線和對照組相比有所降低。關(guān)于CP-QoL，朋友和家人、活動(dòng)參與和溝通等領(lǐng)域的平均變化高于對照組，且效果顯著。 DTI分析顯示，與治療前相比，實(shí)驗(yàn)組平均FA增加，平均變化量顯著高于對照組。

結(jié)論，臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞移植是安全的，并且可以改善臨床和影像結(jié)果。

2021年9月，馬庫斯細(xì)胞治療中心在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于’臍帶血和臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱兒童：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)‘的臨床試驗(yàn)。^【5】

研究對90名2-4歲患有高滲性腦性癱瘓的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)2期試驗(yàn)。

在探索性分析中，調(diào)整基線嚴(yán)重程度、GMFM-66評分和病因后，hCT-MSC 組 (n = 23) 的平均GMFM-66評分比自然史高1.4分。

結(jié)果表明，與自然病史相比，高劑量治療可帶來更大的運(yùn)動(dòng)增益。

2022年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2022年3月1日，贛南醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化工程技術(shù)研究中心牽頭在國際期刊《美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱五例療效觀察：病例報(bào)告‘的研究成果。^【6】

共5名腦癱患者在常規(guī)體格檢查后，每14天靜脈輸注一次脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSC），3次輸注為1個(gè)療程。同時(shí)進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，并隨訪6個(gè)月至1年。治療后，兒童粗大運(yùn)動(dòng)功能量表（GMFM-88）、腦癱兒童綜合功能評估量表和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能量表（FMFM）的評分均得到改善。1名既往有結(jié)核性胸膜炎病史的受試者在治療期間復(fù)發(fā)，但經(jīng)過適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)后癥狀消失。其余4名受試者的常規(guī)血液參數(shù)均正常。

研究表明，靜脈注射ADMSCs后，腦癱兒童的運(yùn)動(dòng)功能和言語功能得到改善，尤其是重度腦癱兒童。沒有觀察到明顯的安全性問題。

2022年7月10日，美國北卡羅來納州達(dá)勒姆市杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院馬庫斯細(xì)胞治療中心在《發(fā)育醫(yī)學(xué)與兒童神經(jīng)病學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于’間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱后的運(yùn)動(dòng)功能和安全性：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn)’的臨床試驗(yàn)。^【7】

共納入了91名因缺氧缺血性腦病、中風(fēng)或腦室周圍白質(zhì)軟化癥而患有腦性癱瘓的兒童（52名男性、39名女性）。

對GMFM-66探索性結(jié)果的事后分析表明，接受臍帶血和干細(xì)胞治療的參與者的運(yùn)動(dòng)功能改善程度比未接受細(xì)胞治療的兒童更大。并且輸注耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2023年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2023年2月9日，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究中心在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)1/2期對照試驗(yàn)：Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial（腦癱患者鼻腔內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性結(jié)果）的臨床研究成果。^【8】

本次研究共有25名3至12歲的腦癱（CP）患者被隨機(jī)分配到治療組 (n=15)進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）治療。

研究表明與對照組相比，治療組患者治療24個(gè)月后GMFM-88及ADL均有明顯改善；與治療前相比，治療組治療24個(gè)月后精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、社交能力、生活適應(yīng)能力、表達(dá)能力、GMFM-88、ADL量表評分均明顯提高，SDSC評分明顯降低。與治療前相比，治療組患者接受NSCs治療后，F(xiàn)BN分析顯示腦網(wǎng)絡(luò)能量明顯降低，VBM分析顯示灰質(zhì)體積明顯增加。

結(jié)果表明，鼻腔內(nèi)注射NSC對CP患兒耐受性良好且有潛在益處。

2023年12月12日，韓國再生研究中心在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于’腦癱兒童額外輸注臍帶血后維持臍帶血細(xì)胞和促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合治療的協(xié)同作用：隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)的一年開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究‘的臨床研究成果。^【9】

本研究納入了69名兒童腦癱患者（4.29 ± 1.28 歲，男女比例 = 34:35）。與基線評分相比，每組在額外輸注異體臍帶血細(xì)胞后12個(gè)月的結(jié)果測量均有所改善。對于GMFCS水平為IV和V的嚴(yán)重功能障礙患者，A組的GMPM評分改善幅度大于D組（安慰劑組），與上次試驗(yàn)的基線值相比。在這一為期一年的延長研究期間，BSID-II心理量表評分的變化與單位體重輸注的總有核細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)（r = 0.536，P = 0.001）。

結(jié)果提示，使用異體臍帶血細(xì)胞治療腦癱患者時(shí)，與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合治療效果更佳，且療效可持續(xù)長達(dá)2年，尤其對于重度損傷腦癱患者。

2024年干細(xì)胞治療腦癱臨床案例

2024年6月15日，波蘭盧布林醫(yī)科大學(xué)兒童神經(jīng)病學(xué)系在行業(yè)期刊《干細(xì)胞評論和報(bào)告》上發(fā)表了一篇關(guān)于The Impact of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Motor Function in Children with Cerebral Palsy: Results of a Real-world, Compassionate use Study（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對腦癱兒童運(yùn)動(dòng)功能的影響）的研究成果。^【10】

研究招募了152名腦癱兒童，他們接受了最多兩個(gè)療程、每個(gè)療程五次的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）注射。

所有腦癱患者四次hUC-MSCs注射后，所有評估參數(shù)均得到改善。

根據(jù)CGI，75.5% (96/151) 的兒童在第一次就診時(shí)病情嚴(yán)重（VI 級）或嚴(yán)重病情（V 級），63.6% (96/151) 的患者在第五次就診時(shí)有所改善，23.8% (36/151) 的患者出現(xiàn)改善（II級）或很大改善（I級）。

研究表明，hUC-MSC的應(yīng)用通常會增強(qiáng)功能表現(xiàn)，但個(gè)體反應(yīng)各不相同。該療法也使殘疾程度較高的兒童受益，但效果不如最初殘疾程度較低的兒童。雖然年齡較小的患者對治療反應(yīng)更好，但年齡較大的兒童也可以受益。

干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月14日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究項(xiàng)目有38項(xiàng)，已完成的到達(dá)12項(xiàng)。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療腦癱上前景廣闊，有望成為治療腦癱的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在腦癱領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study Dariusz Boruczkowski,  Izabela Zdolińska-Malinowska

【2】Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

【3】Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Baocheng Xie,  Minyi Chen,  Runkai Hu,  Weichao Han,  Shaobo Ding

【4】Amanat, M., Majmaa, A., Zarrabi, M. et al. Clinical and imaging outcomes after intrathecal injection of umbilical cord tissue mesenchymal stem cells in cerebral palsy: a randomized double-blind sham-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther 12, 439 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02513-4

【5】Jessica Sun, Laura Case, Colleen McLaughlin, Natalie Skergan, Joan Jasien, Mohamad Mikati, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Umbilical Cord Blood and Umbilical Cord Tissue Mesenchymal Stromal Cells in Children with Cerebral Palsy: A Randomized Trial, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue s1, September 2021, Page S6, https://doi.org/10.1002/sct3.13009

【6】Hu, K., Wang, R. ., Xiao, B. ., Xiao, B. ., Gu, Y. ., Liu, F. ., … Wen, Y. . (2022). Effect of adipose-derived mesenchymal stem cell transplantation in five patients with cerebral palsy: A case report. American Journal of Translational Medicine, 6(1), 33–40. Retrieved from https://journals3.publicknowledgeproject.org/index.php/ajtm/article/view/2253

【7】Motor function and safety after allogeneic cord blood and cord tissue-derived mesenchymal stromal cells in cerebral palsy: An open-label, randomized trial Jessica M. Sun,  Laura E. Case,  Colleen McLaughlin,  Alicia Burgess,  Natalie Skergan,  Sydney Crane,  Joan M. Jasien,  Mohamad A. Mikati,  Jesse Troy,  Joanne Kurtzberg

【8】Lv, Z., Li, Y., Wang, Y. et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther 14, 23 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03234-y

【9】Suh MR, Min K, Cho KH, Kim J, Lim I, Park M, Noh EM, Kim MY. Maintenance of the synergistic effects of cord blood cells and erythropoietin combination therapy after additional cord blood infusion in children with cerebral palsy: 1-year open-label extension study of randomized placebo-controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023 Dec 12;14(1):362. doi: 10.1186/s13287-023-03600-4. PMID: 38087394; PMCID: PMC10717973.

【10】Chro?cińska-Kawczyk, M., Zdolińska-Malinowska, I. & Boruczkowski, D. The Impact of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Motor Function in Children with Cerebral Palsy: Results of a Real-world, Compassionate use Study. Stem Cell Rev and Rep 20, 1636–1649 (2024). https://doi.org/10.1007/s12015-024-10742-2

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