慢性阻塞性肺?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一種全球性的公共衛(wèi)生問題，以持續(xù)的氣流受限為特征，影響著全球數(shù)百萬人的生活質(zhì)量。目前，慢性阻塞性肺病的治療手段主要包括藥物治療、氧療、肺康復(fù)等，但這些方法往往只能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)肺部損傷。近年來，干細胞治療作為一種創(chuàng)新的治療手段，為慢性阻塞性肺病患者帶來了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療慢性阻塞性肺病的研究進展，為慢性阻塞性肺病患者臨床治療提供參考。

慢性阻塞性肺?。–OPD），在中國是導(dǎo)致死亡和疾病負擔(dān)的第三大原因。具有高患病率、高死亡率和高疾病負擔(dān)的特點。根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查，中國20歲及以上成人的慢性阻塞性肺病患病率為8.6%，而40歲及以上成人的患病率高達13.7%。男性患病率顯著高于女性，農(nóng)村患病率高于城市。國際知名期刊《柳葉刀》發(fā)表的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，中國慢阻肺患者人數(shù)約一億，構(gòu)成重大疾病負擔(dān)。

目前，慢性阻塞性肺病的治療方法包括：括藥物治療、生活方式改變、外科手術(shù)以及新興的干細胞治療。

盡管傳統(tǒng)藥物治療可以緩解慢性阻塞性肺病癥狀，但通常無法逆轉(zhuǎn)肺功能的損害或阻止疾病的進展。長期使用吸入性皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑等藥物可能導(dǎo)致局部和全身性副作用，如口腔念珠菌感染和骨骼密度下降。并且肺康復(fù)是一個綜合性的治療方法，旨在提高患者的生活質(zhì)量和運動能力，但其效果因個體差異而異，且不能逆轉(zhuǎn)肺功能的喪失。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療慢性阻塞性肺病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為慢性阻塞性肺病患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療慢性阻塞性肺病患者的臨床研究進行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的原理和機制

• 抗炎作用：干細胞，尤其是間充質(zhì)干細胞（MSCs），能夠通過分泌抗炎細胞因子（如IL-10、TGF-β）來減少肺部的炎癥反應(yīng)。這些細胞因子有助于降低炎癥細胞的浸潤和活性，從而減輕氣道炎癥和肺組織損傷。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制T細胞和B細胞的增殖，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細胞和T細胞，使單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞更傾向于抗炎和耐受性表型。
• 組織修復(fù)與再生：干細胞具有分化成多種細胞類型的潛力，包括肺細胞。在COPD患者中，干細胞可以促進受損肺組織的修復(fù)，通過替代死亡的肺細胞和重建肺結(jié)構(gòu)來改善肺功能。
• 調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)：干細胞能夠改善細胞外基質(zhì)的病理性改變，減輕肺氣腫病變，改善肺功能。
• 血管生成：在COPD患者中，肺組織的血管生成可能受到影響，導(dǎo)致氧氣交換效率降低。干細胞治療可以促進新血管的形成，改善肺組織的血供，從而有助于改善氧合和減輕低氧血癥。
• 補充耗竭的干細胞：衰老過程中伴隨著干細胞的衰老和耗竭，干細胞可作為已耗竭干細胞的一種補充，通過抗凋亡的作用，治療肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病。
• 減少肺纖維化：COPD患者常常伴有肺纖維化，干細胞治療通過減少纖維化組織的形成和促進現(xiàn)有纖維化組織的分解，有助于減緩肺功能的惡化。

近10年國內(nèi)有哪些醫(yī)院開展干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究

 2015年4月1日，中國云南省昆明市第一人民醫(yī)院聯(lián)合成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院在國際期刊《Journal of International Medical Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于Biological effects and mechanisms of action of mesenchymal stem cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease（間充質(zhì)干細胞治療慢性阻塞性肺疾病的生物學(xué)效應(yīng)及作用機制）的文章。

研究表明：目前，尚無任何療法可以降低慢性阻塞性肺病的病情進展或死亡率。間充質(zhì)干細胞移植是一種有希望的 COPD治療方法，可能涉及調(diào)節(jié)炎癥、蛋白酶/抗蛋白酶平衡、細胞凋亡和氧化應(yīng)激，或?qū)⒏杉毎只癁榉螌嵸|(zhì)細胞。臨床試驗表明，在2年的隨訪期內(nèi)，接受間充質(zhì)干細胞治療的患者沒有出現(xiàn)輸注毒性、嚴(yán)重不良事件或可歸因死亡?？傊?，盡管存在一些挑戰(zhàn)，但干細胞移植代表著一種有希望的慢性阻塞性肺病治療方法。

2016年6月9日，北京朝陽醫(yī)院在期刊《PLOS ONE?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Preclinical Studies of Mesenchymal Stem Cell (MSC) Administration in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A Systematic Review and Meta-Analysis（間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 的臨床前研究：系統(tǒng)評價和薈萃分析）的文章。

背景：在過去的二十年中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 已在臨床前用于治療多種疾病，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)。

目的：目的是系統(tǒng)地回顧和對已發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療動物模型中COPD的臨床前研究進行薈萃分析。

方法：使用綜合薈萃分析軟件（第 3 版）進行統(tǒng)計分析。采用合并的Hedges g和95%置信區(qū)間 (95% CIs) 來評估效應(yīng)大小。

結(jié)果與結(jié)論：這項系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明間充質(zhì)干細胞在COPD治療中具有良好的作用。盡管COPD模型可能無法真正模擬COPD患者，但這些臨床前研究表明間充質(zhì)干細胞在治療包括COPD在內(nèi)的慢性肺部疾病方面具有良好的前景。間充質(zhì)干細胞在臨床前COPD治療中的作用機制可能與減輕氣道炎癥以及刺激肺組織修復(fù)有關(guān)。

2018年2月，上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院在國際期刊《Journal of Thoracic Disease》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: current status of pre-clinical studies and clinical trials（慢性阻塞性肺病的干細胞療法：臨床前研究和臨床試驗的現(xiàn)狀）的文章。

背景：目前可用的藥物主要側(cè)重于緩解慢性阻塞性肺病患者的癥狀。人們研究了新的再生治療方法，目的是修復(fù)或替換受損的呼吸系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)。

方法：通過分析臨床前研究和已完成的臨床試驗的結(jié)果，總結(jié)了慢性阻塞性肺病再生療法所取得的進展。

結(jié)果：研究表明，將外源性人類肺干細胞應(yīng)用于小鼠冷凍損傷 (CI) 肺部后，它們會形成類似人類的肺部結(jié)構(gòu)，這表明干細胞具有一種可能治愈慢性阻塞性肺病患者的新特性。

結(jié)論：再生療法已在慢性阻塞性肺病動物模型中顯示出積極作用，并在臨床試驗中被證明是安全的。

2018年7月16日，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控間充質(zhì)干細胞向肺泡上皮細胞分化及在慢性阻塞性肺病修復(fù)中的作用的文章。

背景：研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路在間充質(zhì)干細胞增殖、分化過程中具有重要調(diào)控效應(yīng)。

目的：對Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控間充質(zhì)干細胞向肺泡上皮細胞分化在慢性阻塞性肺病修復(fù)中的機制及研究進展進行綜述。

結(jié)果與結(jié)論：Wnt/β-catenin信號通路有望打破間充質(zhì)干細胞移植向肺上皮細胞分化率低的局限。慢性阻塞性肺疾病患者的肺臟環(huán)境復(fù)雜,而Wnt/β-catenin信號通路極易受誘導(dǎo)條件等外界因素影響,不同誘導(dǎo)條件對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控效應(yīng)是不一樣的。

2020年2月1日，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院和湖北省襄陽市中醫(yī)醫(yī)院聯(lián)合國際期刊在《Aging and disease》發(fā)表了一篇關(guān)于Combined Antioxidant, Anti-inflammaging and Mesenchymal Stem Cell Treatment: A Possible Therapeutic Direction in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease（抗氧化、抗炎和間充質(zhì)干細胞聯(lián)合治療：老年慢性阻塞性肺病患者的可能治療方向）的文章。

文章說明：慢性阻塞性肺病的研究目前集中于氧化應(yīng)激和炎癥衰老的機制，以及這些機制在間充質(zhì)干細胞衰竭中的作用。采用抗氧化劑、抗炎藥和間充質(zhì)干細胞治療相結(jié)合，是治療老年慢性阻塞性肺病患者的一種可能的治療策略。

2021年5月7日，上海同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院東方醫(yī)院在國際期刊《Cell Proliferation》上發(fā)表了一篇關(guān)于Intrapulmonary distal airway stem cell transplantation repairs lung injury in chronic obstructive pulmonary disease（肺內(nèi)遠端氣道干細胞移植修復(fù)慢性阻塞性肺病肺損傷）的文章。

目標(biāo)：許多研究表明遠端氣道干細胞/祖細胞（DASC）在肺損傷后具有潛在的再生功能。

方法：進行單細胞分析以揭示移植細胞的分化路徑。最后，將人類DASC移植到通過豬胰彈性蛋白酶 (PPE) 和脂多糖 (LPS) 給藥誘導(dǎo)的COPD小鼠體內(nèi)。

結(jié)果：將源自慢性阻塞性肺病患者的人類DASC移植到患有COPD損傷的NOD-SCID小鼠的肺部可修復(fù)組織損傷并改善肺功能。

結(jié)論：研究結(jié)果表明，通過肺內(nèi)移植遠端氣道干細胞可以重建功能性肺結(jié)構(gòu)，提示遠端氣道干細胞移植在治療慢性阻塞性肺病方面具有潛在的治療作用。

2021年6月1日，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、天津泰達醫(yī)院和天津優(yōu)賽爾生命科學(xué)發(fā)展有限公司聯(lián)合在國際期刊《International Journal of Medical Sciences》上發(fā)表了一篇Clinical applications of mesenchymal stromal cell-based therapies for pulmonary diseases: An Update and Concise Review（間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療肺部疾病的臨床應(yīng)用：最新進展及簡要綜述）的文章。

背景：基于間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 的治療是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的前沿課題之一。

方法：共計110個基于MSC的臨床應(yīng)用，包括已完成并報告安全性和早期療效結(jié)果的臨床試驗，以及正在進行的全球肺部疾病臨床試驗，均按照系統(tǒng)評價和薈萃分析。包括急性/病毒性肺部疾病、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺病（COPD）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、間質(zhì)性肺?。↖LD）、慢性肺纖維化、閉塞性細支氣管炎綜合征（BOS）和肺癌。

結(jié)果：全身給藥多劑量間充質(zhì)干細胞是安全的，并且可以減少因中度至重度慢性阻塞性肺病導(dǎo)致肺功能受損的老年合并癥患者的炎癥。

結(jié)論：基于間充質(zhì)干細胞的肺部疾病和危重疾病治療方法正在快速發(fā)展，為治療這些毀滅性且目前無法治愈的疾病帶來了希望。

2021年8月16日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于慢性阻塞性肺病的干細胞治療的文章。

背景：目前的COPD醫(yī)療治療僅僅側(cè)重于緩解癥狀，對逆轉(zhuǎn)肺功能惡化和改善患者生活質(zhì)量的療效非常有限

目的：干細胞可以分化成多種細胞類型并用于再生肺實質(zhì)和氣道結(jié)構(gòu)。干細胞治療是一種很有前途的治療策略，有可能恢復(fù) COPD 患者的肺功能并改善其生活質(zhì)量。

方法：納入8項臨床試驗（ATAR的試驗未納入討論）。

結(jié)果與結(jié)論：無論將何種類型的MSCs、以何種給藥方式移植到COPD患者肺內(nèi)，均已被證明是安全的，未見與干細胞移植相關(guān)的不良事件。在8項臨床試驗中，6項研究提示MSCs移植可改善患者生活質(zhì)量，另2項關(guān)于BM-MSCs的研究則顯示其無影響。我們認為干細胞移植可能具有改善患者生活質(zhì)量的能力。

2022年2月25日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院在國際期刊《Frontiers in?Bioengineering and Biotechnology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Emerging Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Chronic Respiratory Diseases: An Overview of Recent Progress（間充質(zhì)干細胞衍生的細胞外囊泡在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的新興治療潛力：最新進展概述）的文章。

慢性呼吸系統(tǒng)疾病是指呼吸道和肺部其他結(jié)構(gòu)的疾病，主要包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、職業(yè)性肺病和肺動脈高壓。

研究表明：間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡（MSC-EVs）可作為慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纖維化和肺動脈高壓等慢性呼吸系統(tǒng)疾病的一種新型無細胞療法。在目前的慢性呼吸系統(tǒng)疾病研究中，臍帶和骨髓是 MSC-EVs的主要來源，而脂肪組織、肺和誘導(dǎo)性多能干細胞也被應(yīng)用。間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡能夠?qū)icroRNA和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到靶細胞，進一步放大治療效果。

2023年1月31日，廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Apoptosis》上發(fā)表了一篇關(guān)于CXCR4 enhances the inhibitory effects of bone mesenchymal stem cells on lung cell apoptosis in a rat model of smoking-induced COPD（CXCR4 增強骨髓間充質(zhì)干細胞對吸煙誘發(fā)的 COPD 大鼠肺細胞凋亡的抑制作用）的文章。

背景：慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，現(xiàn)有的治療方法并不令人滿意，造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。

方法：從SD大鼠中提取并純化了骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMSC)。通過香煙煙霧暴露建立COPD細胞凋亡模型。在模型建立期間每月兩次將 BMSC（每注射1 × 10 ⁶ 個細胞）移植到體內(nèi)。

結(jié)果：模型組凋亡蛋白cleaved caspase-8、cleaved caspase-3和cleaved PARP-1含量高于對照組（p ?< 0.05），而CXCR4-BMSC組顯著低于模型組（p ?< 0.05）。

結(jié)論：在COPD模型建立過程中移植過表達CXCR4蛋白的骨髓間充質(zhì)干細胞 可通過外在途徑抑制細胞凋亡，從而延緩COPD的進展。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進展

截止2024年8月14日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療慢性阻塞性肺病臨床研究項目有15項。其中國內(nèi)項目占據(jù)2項。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的安全性

干細胞治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）在臨床研究中顯示出較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險：

• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細胞治療后可能會出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫排斥反應(yīng)：干細胞在體內(nèi)遷移和分化過程中，可能引起免疫排斥反應(yīng)。盡管間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有較低的免疫原性，但仍需注意免疫排斥的風(fēng)險。
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細胞治療自閉癥的免疫調(diào)節(jié)功能可能會影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細胞治療慢性阻塞性肺疾病的副作用相對較少，且在研究中被認為是安全的。但患者在接受干細胞治療前應(yīng)與醫(yī)生詳細討論，并進行全面評估。

結(jié)論

干細胞治療為慢性阻塞性肺病患者提供了一種新的治療選擇，有望改善患者的肺功能和生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在慢性阻塞性肺病治療中發(fā)揮更大的作用，為患者帶來更加有效的治療手段。

本綜述認為，目前干細胞移植治療慢性阻塞性肺病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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