導讀：干細胞治療為腦癱患兒開啟了嶄新的康復之門，憑借其卓越的再生與修復能力，干細胞能針對性地作用于受損腦區(qū)，促進神經(jīng)網(wǎng)絡重構與功能恢復。臨床研究揭示，干細胞療法有助于改善患兒的運動協(xié)調性，增強肌肉力量，甚至在認知與交流能力上展現(xiàn)積極影響。給予腦癱家庭前所未有的希望。

腦癱，又稱CP，是一組影響肌肉協(xié)調和運動的疾病。它通常是由于在出生前、出生時或出生后大腦發(fā)育受損而導致的。在少數(shù)情況下，視覺、嗅覺和聽覺也會受到影響。腦癱是指大腦，而癱瘓是指虛弱。根據(jù)美國疾病控制和預防中心 (CDC) 的數(shù)據(jù)，腦癱是兒童運動障礙的主要原因，全球每1,000名兒童中約有1.5至4 名患有腦癱。

腦癱的癥狀和體征在嬰兒期就已出現(xiàn)，例如肢體和軀干僵硬、反射異常、姿勢不正確、步態(tài)不穩(wěn)和不自主運動。

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腦癱的治療方法

目前，治療CP的主要手段仍以康復訓練為主，包括物理因子治療、運動治療、語言治療、選擇性脊神經(jīng)根離斷術以及肌肉 注射肉毒素等措施，但上述治療措施均存在見效慢，且干預停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。

因此，尋找替代性或補充性的治療措施迫在眉睫。

4項研究180例患者，證明干細胞治療腦癱的安全性和有效性

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療腦癱作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和能夠自我分化神經(jīng)元替代受損或死亡的腦細胞，從而恢復部分神經(jīng)功能的潛能，為腦癱患者提供新的修復策略。

本文通過分析總結4項干細胞治療腦癱患者的臨床試驗結果，從而評估干細胞移植作為腦癱的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗一：神經(jīng)干細胞用于治療腦癱患者的效果

2013年1月26日，武警浙江總隊醫(yī)院兒科在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關于《來自自體骨髓間充質干細胞的神經(jīng)干細胞樣細胞用于治療腦癱患者》的研究成果。^【1】

共有60名腦癱患者參加了這項開放標簽、非隨機、觀察者盲法對照臨床研究，并進行了6個月的隨訪。

有效性評估

1.運動發(fā)育功能提高

• 兩組患者的GMFM評分在治療后6個月內均逐漸升高。
• 移植組患者治療后3、6個月的GMFM評分均顯著高于基線評分（P=0.011和0.001），而治療后1個月的GMFM評分無統(tǒng)計學變化（P=0.265）。
• 移植組患者治療后6個月的GMFM評分從基線增加了58.6（95%CI：25.8-91.4），移植治療后運動功能有明顯的恢復效果。

2.語言發(fā)展功能改善

• 治療后6個月，兩組患者的語言發(fā)育能力均值逐漸升高。
• 但治療后1、3、6個月兩組患者的語言發(fā)育商與治療前基線相比差異均無統(tǒng)計學意義。

3.基線特效差異

兩組患者基線特征的比較。

• （A）根據(jù)移植組 (Trans) 和對照組的粗大運動功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 水平比較患者人數(shù)。使用卡方檢驗檢測到統(tǒng)計學上的顯著差異。
• （BD）：顯示了移植組 (Trans) 和對照組患者的平均年齡(B)、平均基線粗大運動功能測量 (GMFM) 分數(shù)(C)和平均基線語言發(fā)育商 (LDQ)?(D)的比較。使用學生t檢驗檢測到兩組之間的統(tǒng)計學上的顯著差異。

安全性評估：本研究中的所有患者在治療后均進行了6個月以上的觀察。60名患者中無一人出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、異常性疼痛、嘔吐或其他與實驗程序相關的嚴重不良事件。

結果表明，NSC樣細胞對于治療與腦癱相關的運動缺陷是安全有效的。能夠使患者粗大運動功能測量評分顯著升高。

②臨床試驗二：針對腦癱兒童進行人臍帶血間充質干細胞輸注的試驗

2018年4月11日，湖北醫(yī)學院附屬太和醫(yī)院聯(lián)合西安交通大學第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Cell Transplantation》上發(fā)表了一篇關于《針對腦癱兒童進行人臍帶血間充質干細胞輸注的隨機、安慰劑對照試驗》的研究成果。^【2】

共招募了56名腦性癱瘓兒童參加了這項開放標簽、非隨機、觀察者盲法對照臨床研究。

有效性評估

1.GMFM-88功能改進

治療后hUCB-MSC輸注組基線GMFM-88總分占比為84.99±0.85，對照組為85.03±0.76，兩組基線水平比較差異無統(tǒng)計學意義。

治療后12、24個月hUCB-MSC輸注組臨床療效評價結果為有效。

治療后3、6、12、24個月GMFM-88總分占比變化顯示hUCB-MSC輸注組療效明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）

2.CFA功能改進

臨床療效評價結果：hUCB-MSC輸注組在治療后6個月和12個月均有有效，在治療后24個月有顯著療效，對照組在治療后24個月才達到有效水平的下限，兩組治療后3、6、12、24個月總分變化量比較差異均有統(tǒng)計學意義。

hUCB-MSC輸注組各功能CFA評分變化量均顯著高于對照組。將分數(shù)變化的基線水平設為零。 hUCB-MSC輸注后3個月，5個功能區(qū)的CFA評分均有改善趨勢。對照組僅在治療后24個月時評分變化才有所改善。

3.腦電生理改善

在7例腦電圖報告顯示腦電背景節(jié)律減慢的患者中，輸注組4例患者在接受hUCB-MSC治療后均出現(xiàn)彌漫性慢波減少。看來hUCB-MSC輸注后腦電生理可能得到改善。但由于數(shù)據(jù)有限，無法得出明確的結論。

安全性評估：整個研究期間未觀察到嚴重不良事件（SAE）。在所有觀察到的非SAE中，上呼吸道感染和腹瀉是最常見的報告。

綜上所述，hUCB-MSC輸注組治療后3 、 6 、 12 、 24個月GMFM-88總比例和CFA總分的變化顯著高于對照組。在基線時EEG背景節(jié)律減慢的患者中，hUCB-MSC輸注后觀察到彌漫性慢波較少。根據(jù)常規(guī)MRI檢查，治療后腦結構改善很少見。在整個研究期間未觀察到嚴重不良事件。

研究結果表明，hUCB-MSC輸注基礎康復對改善腦癱患兒的粗大運動和綜合功能是安全有效的。

③臨床試驗三：臍帶間充質干細胞移植治療腦癱的證據(jù)

2020年2月3日，湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關于《臍帶間充質干細胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項隨機對照試驗》的研究成果。^【3】

共入組患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治療并完成了預定的評估。

有效性評估

1.臨床療效評估

• 主要終點是通過一系列可測量量表相對于基線的評分變化來評估的。
• 基線時，兩組之間的ADL、CFA和GMFM-88評分沒有顯著差異。
• 雖然在每個時間點進行了進一步的比較，但hUC-MSC組在最后一次給藥后3、6和12個月的ADL評分改善更明顯（P<0.05）。
• 同樣，hUC-MSC組在3和6個月的CFA評分改善更明顯（P<0.05）。直到hUC-MSC移植后6個月才觀察到GMFM評分的更大改善。

2.腦部代謝的變化

• 作為可選評估，對照組8例患者和hUC-MSC組5例患者均完成了該項檢查。
• 在最后一次就診時測量了腦區(qū)平均SUV，并與個體基線水平進行了比較。結果發(fā)現(xiàn)，3例患者（圖中的患者編號11、12、13)在移植hUC-MSC后，所有腦區(qū)的SUV均增加了50%以上。

安全性評估：為了評估治療的安全性，分析了AE的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)各組之間沒有顯著差異。未觀察到嚴重不良事件 (SAE)。

綜上所述，hUC-MSC移植結合康復治療可安全有效地改善腦癱患兒的粗大運動和綜合功能。腦代謝活動的恢復可能在腦癱患者腦功能的改善中起著至關重要的作用。本研究中的治療窗口、輸血途徑和劑量具有相當大的臨床參考價值。

④臨床試驗四：腦癱患者鼻腔內注射神經(jīng)干細胞的安全性和有效性

2023年2月9日，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關于《腦癱患者鼻腔內注射神經(jīng)干細胞的安全性和有效性結果：一項隨機1/2期對照試驗》的研究成果。^【4】

共有25名3至12歲的腦癱患者被隨機分配到治療組(n=15)，該組接受鼻腔內輸注負載神經(jīng)干細胞的鼻貼和康復治療，或對照組(n=10)僅接受康復治療。

有效性評估

1.臨床療效評估

• 與對照組患者比較，治療后24個月，治療組患者日常生活活動（ADL）和兒童粗大運動功能的標準化量表（GMFM-88）（包括A、C、D、E、TOTAL）量表評估的自我護理能力及粗大運動功能均較治療前明顯改善（P<0.05）。
• 與治療前比較，治療組24個月時FMFS、SS、LAS、EAS、GMFM-88（包括B、C、D、E、TOTAL）量表評分及ADL評分均較治療前明顯升高，SDSC評分降低（P<0.05）。
• 鼻腔注射神經(jīng)干細胞可改善患者的運動、語言、認知、自理能力等臨床癥狀，甚至改善睡眠質量。
• 患者的
  • 自我護理能力（ADL，從34.54±20.90到45.85±24.34，P<0.01）、
  • 站立（GMFM-88-D，從15.86 ±10.33到22.85±11.51，P<0.05）
  • 步行/跑步/跳躍（GMFM-88-E，從14.29±13.60到21.77±15.24，P< 0.01）
  • 等活動早在治療后1個月就開始顯示出顯著改善。
• 治療后3個月，表達能力（EAS，從29.29±21.41到36.92±19.86，P<0.05）和粗大運動整體功能（GMFM-88-TOTAL，從52.41±24.44到71.45±22.29，P<0.05）均有顯著改善。
• 治療后6個月，患者的社交技能（SS，從26.68±18.65到32.82±17.82，P<0.05）得到改善，并且先前的其他改善均得以維持。
• 復雜的手部精細運動需要對小肌肉、肌肉張力和手眼協(xié)調能力有很高的控制能力，而這種改善直到24個月才開始（FMFS，從24.00±15.85到36.56±17.86，P<0.05）。治療組所有顯著改善均持續(xù)至移植后24個月。結果提示NSCs鼻腔給藥可為腦癱患者帶來長期改善，且在粗大運動早期效果更為明顯。

2.腦網(wǎng)絡能量變化

• NSCs治療后6M，兩組間的腦網(wǎng)絡能量（BNE）有顯著差異（P<0.05），且D、C、E呈上升趨勢，L呈下降趨勢。
• 與治療前相比，治療組24個月時的BNE明顯下降（P<0.05）。
• BNE的下降可能提示所有患兒睡眠穩(wěn)態(tài)均有所改善，尤其接受NSCs移植的患兒。

安全性評估：移植后24個月內未發(fā)生與鼻腔給藥治療或神經(jīng)干細胞相關的嚴重不良反應。觀察到的不良反應大多為I級和II級或為一過性不良反應，移植后持續(xù)數(shù)小時至3天。治療組在24個月的隨訪期間僅發(fā)生4例不良反應。

綜上所述，治療組患者治療24個月后，相比對照組GMFM – 88和ADL有明顯改善；相比基線，其多項能力量表評分升高、SDSC評分降低，腦網(wǎng)絡能量經(jīng)FBN分析顯著降低，灰質體積經(jīng)VBM分析在NSCs治療后顯著增加。結果表明，鼻內給藥NSCs耐受性良好，并且對腦癱兒童有益。

干細胞治療腦癱的臨床研究進展

截止2024年8月23日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療腦癱臨床研究項目有38項，已完成的有12項。

國內項目包括：

	研究標題	NCT 編號	地位	狀況	干預措施	贊助	學習類型
1	治療腦癱的神經(jīng)干細胞療法	NCT03005249	未知狀態(tài)	腦癱	程序:神經(jīng)干細胞治療組 其他：對照組	大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院	介入
2	通過不同途徑移植臍帶間充質干細胞	NCT03414697	未知狀態(tài)	腦癱	其他：對照組 程序:臍帶間充質干細胞	大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院	介入
3	干細胞移植與腦癱患者康復治療的療效比較	NCT01929434	完全的	腦癱	其他：康復 生物：干細胞注射	中國武警總醫(yī)院	介入

結論

臨床研究結果顯示干細胞治療腦癱患者是具有臨床價值的，能夠極大改善患者的運動、語言、認知、自理能力等臨床癥狀以及提高生活質量等。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在腦癱治療中發(fā)揮更大的作用。

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1.Chen, G., Wang, Y., Xu, Z. et al. Neural stem cell-like cells derived from autologous bone mesenchymal stem cells for the treatment of patients with cerebral palsy. J Transl Med 11, 21 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-21

2.Huang L, Zhang C, Gu J, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cell Infusion for Children With Cerebral Palsy. Cell Transplantation. 2018;27(2):325-334. doi:10.1177/0963689717729379

3.Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

4.Lv, Z., Li, Y., Wang, Y. et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther 14, 23 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03234-y

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