腦性癱瘓是導致兒童殘疾的主要原因之一，綜合康復是腦性癱瘓的主要治療措施，但其見效緩慢，停止康復訓練后可能出現(xiàn)不同程度的倒退，嚴重影響患者的生活質量?；趧游锖团R床研究證實，干細胞移植作為治療腦性癱瘓的有效策略，表現(xiàn)出巨大的應用前景。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療腦癱的研究進展，以期為腦性癱瘓的臨床治療提供參考。

腦性癱瘓(CP)是一組持續(xù)存在的中樞性運動功能障礙、活動受限癥候群，這種癥候群是由于發(fā)育中的胎兒或嬰兒腦部非進行性腦損傷所致，以運動功能障礙為主要臨床癥狀，伴隨感覺、知覺、認知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉、骨骼問題。CP是導致兒童殘疾的主要原因之一，近年來其發(fā)生率盡管有所下降，但面對龐大的人口基數(shù)，其致殘率，以及其所帶來的經(jīng)濟負擔仍然不容忽視。研究 發(fā)現(xiàn)，發(fā)達國家CP的發(fā)病率為1.84%。

2018年，最新研究發(fā)現(xiàn)，我國腦性癱瘓的發(fā)病率為2.48%。患病率為2.46%。

目前，治療CP的主要手段仍以康復訓練為主，包括物理因子治療、運動治療、語言治療、選擇性脊神經(jīng)根離斷術以及肌肉 注射肉毒素等措施，但上述治療措施均存在見效慢，且干預停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。

因此，尋找替代性或補充性的治療措施迫在眉睫，大量的研究表明，神經(jīng)干細胞移植可改善CP患兒的各項功能。本文通過對近年來國內(nèi)各大醫(yī)院干細胞移植治療腦癱的研究進行分析和總結，以期為腦癱的臨床治療提供參考。

干細胞移植對腦癱的作用機制

目前，腦癱發(fā)病因素眾多，尚未發(fā)現(xiàn)確切的單一致病因素，主要包括:

• 產(chǎn)前因素—懷孕者長期接觸有害物理因素，宮內(nèi)感染，宮內(nèi)畸形，產(chǎn)時因素—早產(chǎn)，新生兒窒息。
• 產(chǎn)后因素—腦室內(nèi)出血，室周白質軟化癥、敗血癥和新生兒卒中。

其中，宮內(nèi)感染是引起早產(chǎn)的重要因素之一，可通過胎盤引起炎癥級聯(lián)反應，阻止少突膠質細胞的分化成熟為髓鞘，影響神經(jīng)環(huán)路的連接，還會引起氧化應激反應導致神經(jīng)元的凋亡或壞死。影像學研究顯示，腦癱的病變范圍廣泛，包括大腦皮質、 腦深部白質、基底神經(jīng)節(jié)和小腦。其中早產(chǎn)腦癱兒損傷的部位多位于大腦側腦室周白質，而足月腦癱兒發(fā)生的損傷部位多位于大腦皮質。

干細胞移植可通過不同作用機制去治療腦損傷，對干細胞移植治療腦癱的機制闡述如下。

一、干細胞的替代作用機制：干細胞的替代作用是指具有自我更新和分化的潛力的干細胞通過移植可存活、增殖、遷移和分化成目標神經(jīng)細胞，并與宿主組織產(chǎn)生正常的神經(jīng)網(wǎng)絡結構連接。

二、營養(yǎng)支持機制：研究發(fā)現(xiàn)，間充質干細胞介導CP患者功能恢復源于旁分泌機制，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境，干細胞可誘導細胞因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子、血管性內(nèi)皮生長因子等的分泌影響神經(jīng)元的存活、軸突髓鞘的形成以及神經(jīng)環(huán)路的建立。

三、干細胞的抗炎作用：炎癥反應是機體損傷免疫保護的正常病理過程，CP患者腦損傷初期釋放過量促炎因子并引發(fā)炎癥級聯(lián)反應和興奮性毒性，可導致腦組織損傷。

因此，干細胞治療腦性癱瘓的治療效果可能涉及以下機制：干細胞進入腦后，可以分化為神經(jīng)元和膠質細胞，如星形膠質細胞，并替代受損細胞，然后重新建立與其他神經(jīng)細胞的連接。干細胞分泌多種細胞因子，調(diào)節(jié)炎癥反應，保證神經(jīng)元存活，促進血管生成。此外，外源性干細胞還能誘導和加速內(nèi)源性修復。

國內(nèi)運用間充質干細胞、神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的醫(yī)院有哪些？

國內(nèi)運用間充質干細胞治療腦癱的醫(yī)院

間充質干細胞(MSCs)是一組具有體外增殖、分化和釋放營養(yǎng)物質的細胞群，可調(diào)節(jié)血管生成、抗細胞凋亡和免疫反應。

2019年，鄭州大學第一附屬醫(yī)院在中國輸血雜志發(fā)表了一篇臍血間充質干細胞移植治療小兒痙攣性腦癱的臨床研究。

目的：觀察臍血間充質干細胞(UCMSCs)移植治療痙攣性腦性癱瘓的臨床療效。

方法：采用隨機數(shù)字表法將痙攣性腦性癱瘓患兒20例分為對照組(12例，Vojta運動療法)和治療組(8例，UCMSCs移植療法)。治療組患兒經(jīng)靜脈途徑分次注射UCMSCs，7d注射1次，4次為1療程。分別對2組治療前、后對患者肌張力、運動功能進行評價，對2種治療結果進行對比。

結論：UCMSCs移植治療痙攣性腦癱與Vojta比較，療效快，可顯著降低患兒肌張力，提高運動能力。 

2020年，西安交通大學第一附屬醫(yī)院新生兒科在期刊雜志《干細胞研究與治療》發(fā)表了一篇臍帶間充質干細胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項隨機對照試驗的文章。

結果：共入組患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治療并完成了預定的評估。兩組AE發(fā)生率無明顯差異。此外，與對照組相比，hUC-MSC組的ADL、CFA和GMFM均有顯著改善。此外，移植后12個月，hUC-MSC組5例患者中有3例18F-FDG標準攝取值顯著增加。

結論：我們的臨床數(shù)據(jù)表明，hUC-MSC移植結合康復治療對改善腦癱患兒的粗大運動和綜合功能是安全有效的。腦代謝活動的恢復可能是腦癱患者腦功能改善的關鍵。

本研究的治療窗、輸注途徑和劑量對臨床應用具有參考價值。

同年，南方醫(yī)科大學附屬東莞市人民醫(yī)院在干細胞國際主頁發(fā)表了一篇人類間充質干細胞移植治療腦癱的證據(jù)：隨機對照試驗的薈萃分析的文章。

這項薈萃分析綜合了主要結果，表明hMSC療法在改善CP兒童的GMFM評分和CFA評分方面是有益、有效且安全的。此外，亞組分析顯示，hMSC療法在3、6和12個月內(nèi)對CP具有持久的積極益處。

2023年，贛南醫(yī)學院在中國知網(wǎng)上發(fā)表了一篇人臍帶間充質干細胞治療腦癱的療效與機制探究的文獻綜述。

結果表明，干細胞治療腦癱是安全有效的，根據(jù)亞組分析的結果所示，干細胞的治療效果至少在一個月后才能被觀察到，且MSC的效果優(yōu)于UCB；實驗所獲取的原代細胞形態(tài)上、表面分子表達、成脂成骨分化能力以及增殖能力均符合MSC的定義，因此確定本實驗成功分離了hUCMSC；本研究證實NogoA/NgR/Rho通路的下調(diào)參與了hUCMSC改善缺氧/缺血CP大鼠模型神經(jīng)行為狀態(tài)以及減輕腦損傷的過程。

國內(nèi)運用神經(jīng)干細胞移植治療腦癱的醫(yī)院

內(nèi)源性神經(jīng)干細胞(NSC) 位于大腦側腦 室下區(qū)(SVZ) 和海馬齒狀回的顆粒下 (SGZ)，大腦在一定條件刺激時，NSC會發(fā)生 內(nèi)源性增殖。NSC具有分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突質細胞的能力，并負責維持體內(nèi)細胞的平衡和再生 。

2014年，江蘇省連云港市婦幼保健院在期刊雜志《中國婦幼保健》發(fā)表了一篇人神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱的臨床安全性研究的文獻。

目的：探討人神經(jīng)干細胞臨床治療小兒腦癱的安全性。

方法：對28例腦癱患兒采用立體定向移植的方法,將培養(yǎng)好的、符合需要的人神經(jīng)干細胞移植入患兒額葉、內(nèi)囊前肢或腦室旁等腦實質處。比較手術治療前后患兒的血常規(guī)常用指標、肝腎功能、出凝血時間以及體溫、血壓、精神狀態(tài)等一般情況有無差異。

結果：腦癱患兒治療前后紅、白細胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板、總蛋白、尿素氮、肌酐以及出凝血時間、體溫、血壓等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

結論：神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱的臨床應用是安全可行的。

2015年，十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院)兒童醫(yī)療中心在中國組織工程研究雜志發(fā)表了一篇神經(jīng)干細胞移植治療腦性癱瘓：神經(jīng)修復的效果和安全性評估的文章。

背景：神經(jīng)干細胞具有增殖、分化潛能,可修復腦部受損組織，神經(jīng)干細胞移植治療腦性癱瘓是重要臨床方向。

目的：觀察神經(jīng)干細胞移植治療腦性癱瘓患兒的運動功能變化和安全性。

方法：分離人胚胎腦神經(jīng)干細胞,并進行免疫熒光染色特異性蛋白鑒定后,靜脈途徑移植治療26例腦性癱瘓患兒。

結果與結論：26例腦癱患兒細胞移植前后血常規(guī)和肝腎功能各項指標均處于正常范圍，整個移植治療過程中未見明顯嚴重不良反應。表明人胚胎腦神經(jīng)干細胞移植較安全，能改善腦性癱瘓患兒的運動功能，且對粗大運動的治療起效比精細運動更快。 

2022年，安徽醫(yī)科大學發(fā)表了一篇人源神經(jīng)干細胞嗅通道移植治療小兒腦癱的單中心研究。

研究表明經(jīng)嗅通道予以神經(jīng)干細胞移植較綜合康復治療改善患兒的功能障礙無明顯優(yōu)勢。但試驗組的安全性指標在治療前后無明顯異常改變，且兩組之間的不良反應發(fā)生率相似，表明經(jīng)嗅通道予以神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱是安全的，為探究通過嗅通道予以神經(jīng)干細胞移植治療腦性癱瘓的方法提供了循證學依據(jù)。 

2024年，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院干細胞臨床研究中心在國際期刊雜志《兒科前沿》發(fā)表了一篇為接受經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植治療的腦癱兒童提供整體護理的文獻綜述。

結果表明采用經(jīng)鼻干細胞移植技術，針對經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植在兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的特點，提出了全面、新穎的整體護理方案，對指導患兒照顧者完成正確的護理，進一步提高治療的安全性和有效性，減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

干細胞移植治療腦癱的方法

一、干細胞移植途徑

干細胞移植的途徑包括腰椎穿刺、靜脈注射、腦立體定位注射等。干細胞經(jīng)腰椎穿刺和腦立體定位注射可繞過血腦屏障(BBB)直接入腦。

而立體定位注射可能導致腦組織二次損傷，因此，腰椎穿刺或靜脈注射是目前干細胞移植的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，干細胞鼻腔內(nèi)移植可繞過血腦屏障，直接入腦且侵入性小，可重復進行。

然而干細胞會殘留在鼻腔或者進入呼吸道，有產(chǎn)生窒息的危險，因此鼻腔內(nèi)移 植干細胞目前只應用于CP的基礎研究。

二、干細胞移植作用的持續(xù)時間

已有的研究中，將移植劑量在4×106~６×108個/kg體重設為安全、有效的范圍。移植次數(shù)在2~4次，每次間隔時間為3~4d至6個月，移植效果以1個月為起點，移植次數(shù)越多，治療效果越好，移植效果持續(xù)最長時間為24個月。

Amanat等的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，干細胞移植后第12個月，患者的GMFM-66評分較干細胞移植后第6個月時顯著下降，MAS評分則顯著增加。

Gu等的隨機對照研究將40例2~12歲的CP患兒隨機分為UC-MSCs組20例和對照組20例，CP組接受4次靜脈注射UC-MSCs，每次移植間隔7d，單次劑量4.5~5.5×107/kg體重，２組均接受每日2次，每周6d的康復治療，持續(xù)到4次UC-MSCs移植結束，隨訪12個月發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs組患兒的日常生活活動能力評分、GMFＭ-88項評分和腦部代謝能力均持續(xù)改善，且在治療結束12個月后均顯著優(yōu)于對照組。

Okur等的研究也發(fā)現(xiàn)，CP患兒在接受4次UC-MSCs移植后，隨 訪24個月，其功能獨立性量表評分、GMFCS分級和TCMS評分均顯著改善，上述研究表明，進行多次干細胞移植可持續(xù)改善腦癱患者的粗大運動功能。

干細胞移植的安全性

干細胞移植后是否出現(xiàn)不良反應會影響其臨床應用，在已有的報道中，不良反應常與移植途徑相關。靜脈注射產(chǎn)生的不良反應包括上呼吸道感染、腹瀉、發(fā)熱、便秘、嘔吐、蕁麻疹等，無需特別處理。治療結束后經(jīng)支持治療或可自行消退。經(jīng)靜脈注射單次注射劑量過大經(jīng)過肺循環(huán)會滯留到肺組織，嚴重者可導致肺栓塞，通過優(yōu)化給藥次數(shù)可避免不良反應。

腰椎穿刺產(chǎn)生的不良反應包括注射部位疼痛、輕度頭暈頭痛、惡心 嘔吐、癲癇、顱內(nèi)壓降低，最常見的不良反應是注射部位疼痛、輕度頭暈頭痛、惡心嘔吐?而最嚴重的不良反應是顱內(nèi)壓低和癲癇，但經(jīng)腰椎穿刺移植干細胞后出現(xiàn)的癲癇癥狀，均與患者的既往史有關。

有兩項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇或耐藥性癲癇患者在干細胞干預后，其癲癇發(fā)作頻率降低。干細胞是否對癲癇有治療作用或加重病情仍有待商榷。

總結

隨著國內(nèi)各大醫(yī)院進行干細胞治療腦癱的臨床研究數(shù)量的增加，干細胞有望在不久的將來陸續(xù)上市，為腦癱患者的治療帶來新的選擇。

近年來，有基礎研究發(fā)現(xiàn)，病毒轉染技術和細胞因子有助于干細胞的分化和血管新生，不僅可以抑制細胞凋亡，還可加速受損神經(jīng)功能恢復。

本綜述認為，目前干細胞移植治療腦性癱瘓的技術遲遲未上市的原因有:

• ①已有的臨床研究隨訪觀察期較短，其長期有效性仍有待充分評估；
• ②不同的研究因入選人群和研究方案的異質性，干細胞的來源、移植劑量、頻率和途徑尚無統(tǒng)一標準。

因此，探索干細胞移植對腦癱患者的實際效果，以及怎樣與其他技術有機結合和改進該項技術，還需開展大樣本、多中心的隨機對照研究，以提供高質量證據(jù)指導并提高干細胞移植對腦癱康復治療的效果。

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