腦癱是兒童期最常見的殘疾，是一種毀滅性的非進行性嬰兒腦部疾病，會留下終身后遺癥，例如痙攣性輕癱、慢性疼痛、無法行走、智力障礙、行為障礙，目前尚無治愈方法。腦癱可能在兒童腦損傷后發(fā)展，例如由缺氧缺血、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷、中風和感染引起的腦損傷。全世界約有1700萬人因兒童腦損傷而患有腦癱。這既反映了這種腦部疾病對個人、醫(yī)療和社會經(jīng)濟造成的全球負擔，也反映了兒童群體明顯未得到滿足的治療需求。

本綜述將重點介紹臍帶血單核細胞從實驗室移植到臨床治療嬰兒腦癱的最新臨床前、臨床和監(jiān)管進展。大量證據(jù)表明，在自體環(huán)境下使用臍帶血細胞治療腦癱是可行、有效和安全的，然而，有足夠證據(jù)支持的 3 期試驗早該進行了。

介紹

腦癱 (CP) 是兒童期最常見的殘疾，是一種嚴重的非進行性嬰幼兒腦部疾病，具有終身后遺癥（如痙攣性輕癱、慢性疼痛、無法行走、智力障礙、行為障礙），目前尚無治愈方法（圖1）。

腦性癱瘓可能是由兒童腦損傷引起的，例如缺氧缺血、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷、中風和感染。全世界約有1700萬人因兒童腦損傷而患有腦癱。這既反映了這種腦部疾病給個人、醫(yī)療和社會經(jīng)濟造成的全球負擔，也反映了兒童群體明顯未得到滿足的治療需求。

除了對癥治療和支持治療外，沒有針對腦癱的病因治療方法。但是，許多對癥藥物（包括以下藥物）可以緩解與腦癱相關的運動困難：肉毒桿菌毒素（可打石膏或不打石膏）。A型肉毒桿菌毒素 (Botox) 可以減少痙攣3-6個月，可以考慮用于患有痙攣的腦癱兒童。苯酚肌內(nèi)神經(jīng)松解術可用于一些大肌肉或治療多塊肌肉時，但苯酚療法是永久性的。

雖然抗帕金森病藥物（例如抗膽堿能藥物和多巴胺能藥物）和抗痙攣藥物（例如巴氯芬）主要用于治療肌張力障礙，但抗驚厥藥、抗多巴胺能藥物和抗抑郁藥也被嘗試過。

腦癱患者的外科治療包括鞘內(nèi)巴氯芬泵插入治療痙攣和/或肌張力障礙、選擇性脊神經(jīng)后根切斷術治療速度依賴性痙攣、基底神經(jīng)節(jié)立體定向腦手術改善僵硬、舞蹈手足徐動癥和震顫，以及矯形外科手術治療脊柱側(cè)彎、關節(jié)攣縮或脫位。然而，所有這些干預措施的癥狀性質(zhì)都不令人滿意，而基于致病細胞的治療方案的開發(fā)也早該進行了。

腦性癱瘓的預防

新生兒神經(jīng)病學的進展繼續(xù)關注新生兒時期可能導致腦癱發(fā)展的可改變因素。近年來，多項研究表明，給有早產(chǎn)風險的母親服用產(chǎn)前硫酸鎂可顯著降低腦癱風險。許多其他研究關注興奮性氨基酸的作用及其在神經(jīng)損傷中的作用。希望在新生兒時期能做更多的事情來預防導致腦癱的永久性神經(jīng)功能缺損。

關于腦損傷發(fā)生的位置和時間，目前尚無固定規(guī)則，損傷可能發(fā)生在胎兒腦發(fā)育的多個階段。此外，腦損傷的病因多種多樣，可能由多種因素造成，包括血管功能不全、感染、母體因素或潛在的遺傳異常。然而，無論病因如何，腦癱的潛在腦異常都是靜態(tài)的，盡管運動障礙和功能后果可能會隨時間而變化。根據(jù)定義，在診斷腦癱時，與漸進性或退化性潛在疾病相關的病例應被排除在外。

在美國，對于2000年出生的腦癱患者，社會一生中用于治療和護理的費用估計高達115億美元。

薈萃分析顯示，腦癱兒童中，每4名中有3名患有疼痛，每2名中有1名出現(xiàn)智力障礙，每3名中有1名無法行走，每4名中有1名無法說話，每4名中有1名患有癲癇，每10名中有1名失明。在重癥腦癱患者中，每2名中就有1名會在18歲之前死亡。

大約30%–50%的腦癱患者有智力障礙，具體取決于腦癱的類型，大約15%–60%的腦癱兒童患有癲癇，在痙攣性四肢癱瘓或智力障礙患者中更為常見。

然而，即使目前沒有治愈方法，如果以多學科的方式治療腦癱，采用物理、職業(yè)和營養(yǎng)治療來最大限度地發(fā)揮康復作用，患者就可以在學業(yè)和社會上更充分地融入社會。

腦癱的定義

腦癱是指一組永久性的運動和姿勢發(fā)育障礙，導致活動受限，歸因于胎兒或嬰兒大腦發(fā)育過程中發(fā)生的非進行性障礙。腦癱的運動障礙通常伴有感覺、知覺、認知、溝通和行為障礙、癲癇以及繼發(fā)性肌肉骨骼問題。

痙攣性腦性癱瘓

痙攣性腦性癱瘓是最常見的類型?；颊邥霈F(xiàn)肌肉張力增加，動作可能顯得僵硬或笨拙。身體的不同部位可能會受到影響。痙攣性偏癱/偏癱通常影響身體一側(cè)的手臂、手和腿（圖2）。痙攣性雙癱/偏癱涉及肌肉僵硬，主要發(fā)生在腿部。手臂可能受到較小程度的影響。痙攣性四肢癱瘓/四肢癱瘓是腦性癱瘓最嚴重的形式。它是由大腦廣泛損傷或嚴重腦畸形引起的（圖3）。

圖2：創(chuàng)傷是先天性腦癱的危險因素。（A）創(chuàng)傷性胎兒腦損傷。一名 5 歲女孩在分娩過程中頭部創(chuàng)傷性塑形導致新生兒動脈缺血性中風后，進行了自體人臍帶血 MNC 移植的個體試驗?；颊邌蝹?cè)白質(zhì)損失約 20%，導致偏癱。（B）從移植五年后開始，女孩的偏癱程度有所恢復，現(xiàn)在她能夠參加城市耐力跑，獲得游泳和跳水救生員證書（DLRG 金牌），騎兩輪自行車，獲得駕駛執(zhí)照，并用她受傷的右手彈鋼琴。

圖3：因心臟驟停引起的全身缺氧缺血而患上腦性癱瘓。2009年1月27日，在德國波鴻，對一名2.8歲男孩進行了一項有記錄的人類自體臍帶血 MNC 移植試驗，該試驗在心臟驟停引起的全腦缺血（>25分鐘）后進行，作為個體治療，該男孩患有痙攣性四肢癱瘓性腦癱，并處于持續(xù)植物人狀態(tài)九周。干細胞治療7周后，腦電圖正常，視力部分恢復，玩耍時他會微笑，能夠在支撐下坐著，并說簡單的話。現(xiàn)在，在移植后15歲和13歲時，他上小學，但仍然騎三輪自行車并使用后步態(tài)訓練器行走。

腦性癱瘓

運動障礙性運動模式（還包括手足徐動樣運動、舞蹈徐動樣運動和肌張力障礙）的特點是手、腳、手臂或腿緩慢且無法控制的扭動或抽搐運動。

共濟失調(diào)性腦性癱瘓

共濟失調(diào)會影響平衡感和深度知覺?；加泄矟д{(diào)的兒童通常協(xié)調(diào)性較差，步態(tài)不穩(wěn)，步態(tài)寬大。

腦性癱瘓的病因

腦癱是由各種病因造成的腦損傷所致，這種損傷可能發(fā)生在出生前、出生時、出生后或兒童期，即大腦仍在發(fā)育期間。

腦癱是由發(fā)育中的大腦受損或大腦發(fā)育異常引起的，影響了孩子控制肌肉的能力。異常發(fā)育或損傷可能由多種原因引起。有一種觀點認為，腦癱主要是由于分娩時缺氧引起的?，F(xiàn)在，人們認為這些原因只能解釋一小部分腦癱病例。導致腦癱的大腦損傷可能發(fā)生在出生前、出生時、出生后一個月內(nèi)、孩子生命最初幾年或更晚的時候，當時大腦仍在發(fā)育。

先天性腦性癱瘓

先天性腦性癱瘓與出生前或出生時發(fā)生的腦損傷有關。大多數(shù)腦性癱瘓 (85–90%) 是先天性的，盡管可能要到數(shù)月或數(shù)年后才能發(fā)現(xiàn)?？赡艿脑虬ㄟz傳異常、先天性腦畸形、母體感染/發(fā)燒或胎兒損傷，例如創(chuàng)傷性動脈缺血性中風（圖2）。

風險因素

• 低出生體重——出生時體重不足2,500克的兒童，尤其是體重不足1,500克的兒童患腦性癱瘓的幾率更大（圖1）。
• 早產(chǎn)——懷孕第37周之前出生的嬰兒，尤其是在懷孕第32周之前出生的嬰兒。
• 多胞胎——雙胞胎、三胞胎和其他多胞胎，尤其是雙胞胎或三胞胎在出生前或出生后不久死亡的情況。
• 妊娠期感染——感染會導致細胞因子增加，從而引起炎癥，這可能會導致腦損傷，例如，母親在懷孕或分娩期間發(fā)燒，病毒感染如水痘、風疹（德國麻疹）、巨細胞病毒 (CMV)，胎盤或胎膜的細菌感染，或產(chǎn)婦盆腔感染。
• 黃疸和核黃疸——新生兒嚴重黃疸和高膽紅素濃度可能因 ABO 或 Rh 血型不合而引發(fā)核黃疸和腦性癱瘓。
• 母親的健康狀況 —— 患有甲狀腺問題、智力障礙或癲癇的母親生下患有腦性癱瘓的孩子的風險也更高。
• 出生并發(fā)癥——出生時胎盤剝離、子宮破裂或臍帶脫垂會擾亂氧氣供應并導致腦性癱瘓。
• 其他圍產(chǎn)期因素：絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)婦凝血障礙（如Ⅴ型萊頓因子缺乏癥）、顱內(nèi)出血、新生兒腦病（反復癲癇、肌張力低下、昏迷）、腦室周圍白質(zhì)軟化、腦積水、先天畸形。

通過頭顱超聲篩查評估的與腦損傷相關的產(chǎn)科危險因素（n=5,618）和配對設計中的心理運動發(fā)育相關危險因素（n=137）列于表1和表2。

表1：根據(jù)吉森大學三級圍產(chǎn)期中心對 5,618 名出生1-30天的新生兒進行的顱腦超聲篩查 (CUS) 試驗，發(fā)現(xiàn)與腦損傷相關的產(chǎn)科危險因素（周圍/腦室內(nèi)出血 I-IV；白質(zhì)損傷 [WMD]）。

	妊娠≤32周 n=222	妊娠≤36周 n=660	妊娠≥37 周 n=4,919
宮外孕	43.2％	21.1％	2.1％
大規(guī)模殺傷性武器	39.2％	18.3%	2.54％
舞會	40.1％	37.7％	13.7％
路徑。CTG	39.6％	29.5％	11.4％
雙胞胎	16.7％	20.8％	2.9％
妊娠中毒	14.4％	12.9％	6.8%
胎兒宮內(nèi)生長受限	8.6%	10.0％	3.2%
出血	7.2%	7.1％	2.9％
高血壓	6.8%	5.6%	2.8％
發(fā)熱>38°C	5.4%	2.0％	0.8%
羊膜感染	2.7％	1.1％	0.1％
分娩時間延長	1.8％	3.3%	5.1％
染色AF	1.8％	1.2％	5.1％
糖尿病	0.9％	3.3%	1.1％
Apgar_1<=7	76.6％	53.0％	6.4%
Apgar_5<=8	68.5％	43.9％	3.9％
阿普伽指數(shù) 10<=8	44.1％	24.1％	0.8%
pH值<=7.11	5.4%	5.6%	1.2％

PROM，胎膜早破；IUGR，宮內(nèi)生長遲緩；AF，羊水；CTG，胎心宮縮描記法；Mat.fever，孕婦發(fā)熱。

表2：采用匹配配對設計，通過神經(jīng)系統(tǒng)檢查優(yōu)化評分 (NOS)、智商 (IQ) 和迷宮測試 (MT) 評估4.3歲時有或沒有腦損傷的篩查嬰兒 (CUS)（n=137）的精神運動發(fā)育相關的產(chǎn)科危險因素。

風險因素	IBD-2
妊娠≤36周的早產(chǎn)	75.0％
窒息（阿普伽評分低和/或 pH 值低）。	66.7％
胎兒宮內(nèi)生長受限	50.0％
胎膜早破、感染、絨毛膜羊膜炎、敗血癥	45.8％
路徑。CTG	41.7％
雙胞胎妊娠	41.7％
妊娠中毒癥、高血壓	33.3%
臀位	25.0％
羊水染色	12.5％
糖尿病	8.3%
分娩時間延長	8.3%

出生時的產(chǎn)科危險因素以患有中度嬰兒腦功能障礙（IBD-2）的嬰兒的百分比表示，IBD-2定義為4.3 (0.8) 歲時在NOS、IQ或MT的兩個測試領域中表現(xiàn)較差（<平均值-1SD）。

獲得性腦性癱瘓

一小部分腦癱是由出生后28天以上發(fā)生的腦損傷引起的。后天性腦癱的一些原因包括生命最初幾個月或幾年的腦損傷、腦部感染（如細菌性腦膜炎或病毒性腦炎）、腦血管意外（例如由心臟驟停引起的）（圖3)、與凝血病相關的中風或腦出血、動脈瘤、先天性心臟缺陷、鐮狀細胞病或機動車事故、跌倒或兒童虐待造成的頭部損傷。

風險因素

嬰兒發(fā)生腦損傷事件的風險比年齡較大的兒童更大。早產(chǎn)或低出生體重的新生兒患后天性腦性癱瘓和精神運動發(fā)育不良的風險更大。未接種某些疫苗會增加腦部感染的風險，而這可能導致腦性癱瘓。安全措施不足或缺乏成人監(jiān)護會增加受傷的風險，而這可能導致腦性癱瘓。

病理生理特征

腦性癱瘓僅限于腦部病變；脊髓周圍神經(jīng)（如脊髓性肌萎縮、脊髓脊膜膨出）或肌肉（如肌營養(yǎng)不良癥）特有的疾病雖然會導致早期運動異常，但不被視為腦癱。人類??腦發(fā)育過程中的主要事件及其發(fā)生的高峰期包括原發(fā)性神經(jīng)形成、前腦發(fā)育、神經(jīng)元增生、組織化和髓鞘形成。盡管胎兒腦早產(chǎn)是主要危險因素，但隊列研究表明，與40周出生的兒童相比，稍早產(chǎn)（37-38周）或過期產(chǎn)（42周）的兒童風險增加。

腦損傷或腦發(fā)育異常

由于胎兒及新生兒腦發(fā)育的復雜性，損傷或發(fā)育異?？赡馨l(fā)生在任何時候，導致腦癱的臨床表現(xiàn)各異（無論是由于血管功能不全、遺傳異常、中毒性、創(chuàng)傷性或感染性病因）。例如，妊娠20周前的腦損傷可導致神經(jīng)元移行障礙；妊娠26至34周之間的損傷可導致腦室周圍白質(zhì)軟化（側(cè)腦室附近白質(zhì)的凝固性壞死灶）；妊娠34至40周之間的損傷可導致局灶性或多灶性腦損傷。

血管功能不全導致的腦損傷取決于損傷時的各種因素，包括腦的血管分布、腦血流的效率和血流的調(diào)節(jié)、以及腦組織對氧合減少的生化反應。

早產(chǎn)與腦血管

早產(chǎn)兒的身體負擔以及大腦和腦血管的不成熟在一定程度上解釋了為什么早產(chǎn)是腦癱的重要危險因素（圖 1）。足月前，胎兒循環(huán)向腦部的分布導致腦室周圍白質(zhì)灌注不足的趨勢。

青少年大腦（及脈絡叢）灌注不足可導致腦室周圍白質(zhì)軟化、生發(fā)基質(zhì)出血、缺氧缺血性腦病和/或中風（圖2）。

腦室周圍白質(zhì)軟化

在妊娠26至34周之間，靠近側(cè)腦室的腦室周圍白質(zhì)區(qū)域（內(nèi)囊）最容易受到損傷。由于這些區(qū)域含有負責腿部運動控制和肌肉張力的纖維，損傷可能導致痙攣性雙癱（即以腿部痙攣和無力為主，伴或不伴有程度較輕的手臂受累）。

當較大的病變超出運動皮質(zhì)下行纖維區(qū)域并波及半卵圓中心和放射冠時，上下肢均可能受累。腦室周圍白質(zhì)軟化癥通常是對稱性的，被認為是由于早產(chǎn)兒缺血性白質(zhì)損傷引起的。腦室周圍白質(zhì)的不對稱損傷可能導致身體一側(cè)比另一側(cè)受影響更嚴重。腦室周圍區(qū)域的生發(fā)基質(zhì)毛細血管特別容易受到缺氧缺血性損傷，因為它們位于紋狀體和丘腦動脈端區(qū)之間的血管邊界區(qū)。此外，因為它們是腦毛細血管，所以它們對氧化代謝的需求很高。值得注意的是，損傷后輸注的人類臍帶血單核細胞已被證實具有神經(jīng)再生的治療能力。

缺氧缺血性腦病 (HIE)

在 HIE 中，晚期早產(chǎn)兒和足月新生兒的出生窒息是最常見的原因，導致氧化應激、小膠質(zhì)細胞和大膠質(zhì)細胞的炎癥反應、興奮性毒性和細胞死亡。在患有缺血性腦損傷的足月新生兒中，深灰質(zhì)核和周圍皮質(zhì)中的某些神經(jīng)元最容易受傷，而其他細胞（如表達一氧化氮合酶的神經(jīng)元）似乎對缺血性損傷具有抵抗力。

在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)，表達一氧化氮合酶的神經(jīng)元參與導致鄰近細胞死亡的氧化應激和興奮性毒性過程。最近的數(shù)據(jù)表明，細胞凋亡在新生兒腦缺氧缺血性損傷的演變中起著重要作用，可能比損傷后的壞死更重要（詳情見的綜述）。有趣的是，損傷后輸注人類臍帶血單核細胞也被證實可以改善 HIE 的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

腦室周圍出血 (PIVH) – 腦室內(nèi)出血 (IVH)

PIVH/IVH的發(fā)病機制主要歸因于：

• (a) 生殖基質(zhì)血管固有的脆弱性、
• (b) 腦血流 (CBF) 紊亂和
• (c) 血小板和凝血障礙。陰道分娩、低阿普伽評分、嚴重呼吸窘迫綜合征、氣胸、缺氧、高碳酸血癥、癲癇、動脈導管未閉、血小板減少、感染等多種風險因素都容易導致 PIVH/IVH 的發(fā)生。這些風險因素似乎主要通過擾亂腦血流來誘發(fā)PIVH/IVH。

然而，血小板減少會導致止血失敗，從而加劇PIVH/IVH。值得注意的是，一項包括所有胎齡（即23-43周）新生兒的大型顱腦超聲篩查研究表明，PIVH是一種相當常見的疾病（3.6%；191/5,286）。

許多專家使用最初由 Papile 等人于1978年描述的分類系統(tǒng)對腦室周圍出血 – 腦室內(nèi)出血 (PIVH/IVH) 的嚴重程度進行分級：

• I級 — 室管膜下和/或生殖基質(zhì)出血。
• II級——室管膜下出血延伸至側(cè)腦室，但腦室未擴大。
• III級——室管膜下出血延伸至側(cè)腦室，并伴有腦室擴大。
• IV級 – 無論是否存在腦室內(nèi)出血，生發(fā)基質(zhì)出血都會撕裂并延伸至相鄰的腦實質(zhì)，如果位于腦實質(zhì)的其他地方，則也稱為腦實質(zhì)內(nèi)出血。

延伸至腦室周圍白質(zhì)的出血與同側(cè)生發(fā)基質(zhì)出血/腦室內(nèi)出血有關，稱為腦室周圍出血性靜脈梗塞。

長期腦血管和低灌注損傷

足月時，腦循環(huán)與成人腦循環(huán)最為相似，此時血管損傷最常發(fā)生在大腦中動脈分布區(qū)，導致痙攣性偏癱性腦癱（圖2）。然而，足月和幼兒腦也容易出現(xiàn)低灌注，主要針對皮質(zhì)分水嶺區(qū)域（例如，大腦主要動脈的末端區(qū)域），導致痙攣性四肢癱瘓性腦癱（圖3）?；咨窠?jīng)節(jié)也可能受到影響，導致錐體外系或運動障礙性腦癱。

腦血流紊亂

CBF波動與IVH的發(fā)生有關。多普勒技術已用于測量出生第一天使用呼吸機的呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的 CBF 速度。

CBF速度有兩種模式：穩(wěn)定或波動。穩(wěn)定CBF模式包括收縮期和舒張期血流速度的峰值和谷值相等，而波動CBF模式包括收縮期和舒張期血流速度的連續(xù)改變。與CBF模式穩(wěn)定的嬰兒相比，CBF速度波動的新生兒IVH發(fā)病率更高。

腦血流壓力被動性

腦自動調(diào)節(jié)是指腦血管在動脈血壓波動的情況下維持相對恒定的CBF的能力。普遍的觀點認為，患病的早產(chǎn)兒無法在自動調(diào)節(jié)平臺上維持恒定的CBF，因此表現(xiàn)出腦循環(huán)的壓力被動性。早期研究通過氙氣清除來評估腦自動調(diào)節(jié)，最近則通過多普勒、近紅外光譜 (NIRS) 或空間分辨光譜 (SRS) 來評估。CBF的壓力被動性與較低的胎齡和出生體重直接相關，并且與臨床穩(wěn)定的嬰兒相比，患病、使用通氣和臨床不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒更常見。因此，自動調(diào)節(jié)受損和隨后的IVH發(fā)展似乎有關。

新生兒/圍產(chǎn)期缺血性卒中

在新生兒/圍產(chǎn)期缺血性卒中中，動脈閉塞的最常見原因是栓塞，膿毒癥和彌漫性血管內(nèi)凝血起主要作用。然而，最近也有報道稱分娩過程中顱骨外傷導致新生兒動脈缺血性卒中（圖2）。

出血性腦梗塞

出血性腦梗塞是由于動脈阻塞物（如栓子）釋放或靜脈壓升高導致缺血性梗塞中受損的毛細血管破裂，或是由于受損毛細血管的少量出血不受完整凝血系統(tǒng)的控制。因此，新生兒出血性梗塞主要表現(xiàn)為

（1）栓子向遠端移動導致的栓塞性動脈閉塞，

（2）近端靜脈壓升高導致的靜脈血栓形成，以及

（3）部分性（或間歇性）或伴有凝血障礙的動脈血栓形成（或可能是血管痙攣）。事實上，新生兒“腦內(nèi)出血”或“IV 級”腦室內(nèi)出血 (PIVH) 的大多數(shù)例子可能代表出血性靜脈梗塞。

竇靜脈血栓形成 (SVT)

兒童SVT主要影響新生兒，約一半病例導致神經(jīng)系統(tǒng)損害或死亡。當至少一個主要靜脈竇的靜脈血流受損時，即可診斷為SVT。約60%的病例因靜脈引流受損而導致實質(zhì)梗塞，因此不在動脈分布中。最常見的是圍產(chǎn)期并發(fā)癥 (51%)，例如缺氧性腦病、脫水 (30%) 和血栓前狀態(tài) (20%) 。

炎癥、感染

越來越多的臨床和流行病學研究表明，宮內(nèi)感染是胎兒和新生兒腦損傷（導致腦癱）發(fā)生的一個關鍵因素。因此，絨毛膜羊膜炎等疾病發(fā)生后，腦室周圍白質(zhì)損傷和腦室周圍或腦室內(nèi)出血的發(fā)生率顯著增加。

許多研究表明，用細菌脂多糖 (LPS) 預處理后，缺氧缺血性腦損傷會增強，導致腦內(nèi)細胞因子水平升高和胎兒心血管控制受損，因為心臟輸出量會從胎盤和大腦重新分配到外周器官。

干細胞治療腦癱的方法

在過去15年中，已開展77項臨床研究，使用干細胞治療了2,427名腦性癱瘓患者（主要是兒童）。將人臍帶血單核細胞系統(tǒng)性移植到受損腦區(qū)并減少痙攣性輕癱的原理證據(jù)首次在一項長期制備的胎羊腦缺氧缺血模型中得到證實，該模型使用臍靜脈移植MNC，隨后在PN7新生大鼠的缺氧缺血模型中進行了廣泛研究（PN7大鼠的神經(jīng)發(fā)育相當于人類出生時的大腦）（圖4) 。

在新生大鼠模型中，我們通過腹膜內(nèi)移植人臍帶血MNC來證明在適當?shù)男盘?(SDF-1) 釋放后臍帶血衍生的MNC的長距離遷移（圖5) 。體外蛋白質(zhì)抗體微陣列研究表明，人臍帶血MNC具有釋放抗炎細胞因子、生長因子和趨化因子的巨大能力。通過抗體阻斷實驗確定了參與“歸巢”過程的主要趨化因子 (SDF-1)（圖6），從而可以在體內(nèi)收集有關作用方式的重要信息。

此外，從臍帶血移植的人類MNC可降低神經(jīng)膠質(zhì)活化以及間隙連接蛋白 (CX43)，從而減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，這是大腦可塑性和功能性神經(jīng)再生的先決條件。這可減少痙攣性輕癱，恢復粗大運動功能、精細運動協(xié)調(diào)性和肌肉力量，并通過使抑制和興奮過程正常化來恢復初級體感皮層的神經(jīng)處理（圖5）。

最后，有證據(jù)表明，移植人類臍帶血MNC后，細胞凋亡、血管生成和神經(jīng)元存活具有有益的影響，這在一定程度上解釋了該模型中功能性神經(jīng)再生的顯著程度（圖6）。

圖4：新生大鼠腦缺氧缺血萊文模型。（A）由于綿羊妊娠期長達140天，我們改為新生大鼠萊文模型，即在PN7時通過單側(cè)頸動脈閉塞結(jié)合在有機玻璃室中呼吸缺氧（8%O²）環(huán)境空氣80分鐘來誘發(fā)HI。在PN8時，將人臍帶血來源的MNC注射到新生大鼠腹腔中，損傷發(fā)生24小時后。（B）通過足跡和步行模式分析評估運動功能。注意，與對照組相比，HI后腳趾距離和步長減少。

圖5：人類臍帶血MNC可預防PN7新生大鼠模型的痙攣性輕癱。（A）運動功能分析以及腦細胞化學分析（見圖6）帶來了新成果。這是科學界首次在損傷后24小時給予人類MNC來預防圍產(chǎn)期痙攣性輕癱。接受缺氧缺血加MNC治療的新生大鼠組的后爪寬度與未接受 HI 的對照組相同（標記為紅色）。（B）步長也是如此。

圖6：新生大鼠PN9和 PN21 HI后激活的小膠質(zhì)細胞和SDF-1表達。

干細胞治療腦癱臨床方面的案例

首次有記錄的在心臟驟停導致的全腦缺血（>25分鐘）后移植自體人類臍帶血MNC的試驗是2009年1月27日在德國波鴻對一名2.8歲男孩進行個體治療，該男孩已處于持續(xù)植物人狀態(tài)9周（圖3）。

移植當天，這個男孩出現(xiàn)四肢痙攣性腦癱、皮質(zhì)盲和耳聾。治療4周后，他可以按要求執(zhí)行簡單的任務，痙攣大大減少，運動控制得到改善。7周時，腦電圖正常，視力部分恢復，玩耍時他會微笑，能夠在支撐下坐著，并說簡單的單詞。

1歲時，痙攣性輕癱進一步減輕，可以自由坐立和在支撐下行走。 2歲時，孩子可以獨立進食、爬行、被動站立，并在步態(tài)訓練器上行走。精細動作控制能力得到很大改善，男孩甚至能夠駕駛遙控汽車。

3歲時，接受性和表達性言語能力也有所提高（四詞句，200個單詞），理解能力得到廣泛提升?，F(xiàn)在，孩子15歲，移植后13年，他上小學，但仍在騎三輪自行車并使用后步態(tài)訓練器行走（圖3）。因此，使用 MNC的自體臍帶血療法治療嬰兒腦癱已從實驗室走向臨床（圖7）。

（A）《兒科研究》雜志的標題頁重點介紹了臍帶血干細胞可預防痙攣性輕癱這一新發(fā)現(xiàn)，編輯評論為“臍帶血單核細胞修復缺氧缺血性腦損傷”。值得注意的是，如圖所示，綠色的人類MNC直接“歸巢”到受損大鼠腦的星形膠質(zhì)細胞支架中。

（B）兩年后，一名2.5歲男孩的父母請求幫助，該男孩在心臟驟停超過25分鐘后，遭受了嚴重的腦損傷和腦癱。 2009年1月27日，波鴻魯爾大學倫理委員會批準為該男孩進行了自體臍帶血移植手術。當時該男孩處于植物人狀態(tài)，雙目失明、聽力喪失、四肢癱瘓，即使天花板上有強光，他的瞳孔也睜得大大的（圖3）。移植手術后，多年來他逐漸康復，現(xiàn)在他已經(jīng)上小學，可以騎三輪自行車，需要后路步態(tài)訓練器才能行走。

第二次個人試驗是在一名5歲女孩中開展的，該女孩在分娩過程中頭部外傷導致新生兒動脈缺血性中風后，接受了清洗后的自體人臍帶血MNC移植（圖2）。患者單側(cè)白質(zhì)損失約20%，導致偏癱。移植五年后，女孩的偏癱程度得到恢復，現(xiàn)在她能夠參加城市耐力跑，獲得游泳和跳水救生員證書（DLRG金牌），騎兩輪自行車，獲得駕駛執(zhí)照，并用她受傷的右手彈鋼琴。

Papadopoulos (2011) 報告了2名確診為腦癱（粗大運動功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 級別III）的幼兒，他們接受了自體臍帶血、臍帶血輸血前和/或后低劑量皮下粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 注射以及高壓氧療法。在這兩個病例中，7周和36個月時運動能力均有顯著改善，雙側(cè)痙攣減少，并可能重新分類為GMFCS級別I。

Lee和同事 (2012年) 發(fā)表??了一系列自體臍帶血移植治療腦癱的研究，他們報告了一項對20名腦癱兒童進行的無對照單組試點研究，旨在評估該手術的安全性和可行性及其潛在治療效果。

在這項精心記錄的研究中，研究人員在隨訪前和隨訪期間采用了一系列神經(jīng)發(fā)育檢查和成像技術，包括腦灌注SPECT分析和MRI-DTI（FA值），結(jié)果顯示，20名兒童中5名的整體神經(jīng)系統(tǒng)改善，這些兒童的年齡從 23到91個月不等，體重為7.2-21.4公斤。對這5名兒童的MRI FA值進行了評估，以評估26個感興趣區(qū)域 (ROI) 的白質(zhì)完整性。與治療前值相比，治療后在3個區(qū)域（右側(cè)顳葉、胼胝體和右后腦室周圍白質(zhì)）出現(xiàn)了顯著變化。

作者得出結(jié)論，靜脈臍帶血輸注似乎是實用和安全的，并已為腦癱兒童帶來了潛在益處。有趣的是，雖然治療時的年齡在整體結(jié)果上沒有顯示出任何顯著差異（n=20），但值得注意的是，在缺氧缺血性腦?。℉IE，n=8）亞組中，對治療無反應的患者年齡明顯較大（65.2±23.1SD個月），而對治療有反應且治療后有所改善的患者年齡較大（37.3±6.0 SD個月）。此外，大多數(shù)（15/20）可能與腦癱有關的疾病對治療無反應。

韓國進行了首項關于添加和不添加促紅細胞生成素的（異基因）臍帶血治療腦癱兒童的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。異基因臍帶血 (UCB) 具有治療腦癱 (CP) 的潛力，并且同時使用重組人促紅細胞生成素 (rhEPO) 可能會增強UCB的療效，因為其具有神經(jīng)營養(yǎng)作用。

本研究的目的是評估添加rhEPO的異基因UCB對CP患兒的安全性和有效性。CP 患兒被隨機分配到三個平行組之一：pUCB 組，接受添加 rhEPO 的異基因 UCB；EPO 組，接受 rhEPO 和安慰劑 UCB；對照組，接受安慰劑 UCB 和安慰劑 rhEPO。所有參與者均接受了康復治療。

主要結(jié)果是 6 個月治療期間以下指標得分的變化：粗大運動表現(xiàn)測量 (GMPM)、粗大運動功能測量和貝利嬰兒發(fā)育量表-II (BSID-II) 心理和運動量表。在基線獲取 F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 (18F-FDG-PET/CT) 和擴散張量圖像 (DTI)，并進行隨訪以檢測大腦變化。

總共有96名受試者完成了研究。與 EPO (n=33) 組和對照組 (n=32) 相比，pUCB (n=31) 組在6個月時在 GMPM和BSID-II心理和運動量表上的得分明顯更高。DTI顯示pUCB組的GMPM增量和分數(shù)各向異性變化之間存在顯著相關性。18F-FDG-PET/CT 顯示三組之間的激活和失活模式不同。各組嚴重不良事件的發(fā)生率沒有差異。UCB治療可改善正在接受積極康復的腦性癱瘓患兒的運動和認知功能障礙，并伴有腦結(jié)構(gòu)和代謝變化。

最近，有一項腦癱自體臍帶血 (CP-AC) 研究旨在評估單次靜脈輸注自體臍帶血對痙攣性腦癱幼兒的療效。

臨床安全性

通過靜脈自體臍帶血移植治療腦癱兒童僅出現(xiàn)輕微不良反應，包括1例短暫性血紅蛋白尿、惡心和高血壓，2例輕度短暫性惡心，3/20例血紅蛋白尿加惡心，另外2/20例血紅蛋白尿加蕁麻疹可能與臍帶血中的DMSO含量有關。近期研究使用清洗過的 MNC 來清除碎片和殘留的DMSO。

最大規(guī)模的關于靜脈輸注自體臍帶血安全性和可行性的回顧性研究對184名患有后天神經(jīng)系統(tǒng)疾病的兒童進行了194次臍帶血輸注（該研究沒有神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果數(shù)據(jù)），報告稱僅3名（1.5%）患者出現(xiàn)不良反應。這些患者出現(xiàn)輸液反應，均對藥物治療有反應并停止輸液。所有臍帶血單位均解凍并用葡聚糖白蛋白清洗，并預先用對乙酰氨基酚、苯海拉明和甲基潑尼松龍給藥。

有趣的是，這些作者報告稱，7.6%的輸注臍帶血單位解凍后無菌培養(yǎng)呈陽性，但未引起患者感染，盡管未使用抗生素。靜脈輸注持續(xù)15-20分鐘，輸注臍帶血后2-4小時內(nèi)靜脈輸液兩次。輸注期間每5分鐘監(jiān)測一次生命體征和脈搏血氧飽和度，輸注后2-4小時內(nèi)每30分鐘監(jiān)測一次。因此，根據(jù)現(xiàn)有信息，自體臍帶血輸注可被視為一種安全可行的治療方法。

監(jiān)管審批流程

在首次成功治療兒童腦性癱瘓后，以及在臨床前研究的基礎上，證明了人臍帶血單核細胞能夠“歸巢”至腦損傷部位，并通過抗炎細胞因子、神經(jīng)元生長因子和趨化因子通過SDF-1“歸巢”機制改善缺氧缺血性腦損傷的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥以及預防神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，我們啟動了歐洲藥品管理局 (EMA) 的監(jiān)管程序（圖8）。

其中包括在2015年申請將我們的臍帶血干細胞產(chǎn)品歸類為先進治療藥物-組織工程產(chǎn)品 (ATMP-TEP) 。

其次，提交了孤兒藥產(chǎn)品名稱 (OMPD) 申請，EMA于2016年批準了BrainRepair UG OMPD，用于兩種適應癥，即腦室周圍白質(zhì)軟化癥 (PVL) 和新生兒腦病 (NE) 。

最后，2020年商定了關鍵試驗 (REGAIN) 的第一個兒科研究計劃 (PIP)，該試驗旨在研究臍帶血來源的人類自體單核細胞治療PVL的療效和安全性。

現(xiàn)在，作為獲得市場授權的先決條件，關鍵試驗可以啟動了，因為B輪融資已經(jīng)完成（圖8）。

BrainRepair UG成立于2015年，同年干細胞產(chǎn)品被歸類為先進治療藥物-組織工程產(chǎn)品 (ATMP-TEP) 。

2016 年，EMA授予該公司“孤兒藥資格”(OMPD)，用于治療2種適應癥，即腦室周圍白質(zhì)軟化癥 (PVL) 和新生兒腦病 (NE) 。

隨后，雙方達成一致，在2020年開展關鍵性試驗的“兒科研究計劃 (PIP)”。目前，BrainRepair UG正計劃開展關鍵性試驗，作為申請市場授權的先決條件。

參考資料：Jensen, Arne. “Cerebral palsy – brain repair with stem cells” Journal of Perinatal Medicine, vol. 51, no. 6, 2023, pp. 737-751. https://doi.org/10.1515/jpm-2022-0505

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請隨時聯(lián)系我。