導讀：本綜述總結了目前關于調節(jié)性細胞療法（調節(jié)性T細胞、間充質干細胞）在腎移植和自身免疫性腎病中的應用的文獻，重點介紹已發(fā)表臨床試驗的策略。將概述調節(jié)性細胞類型的相關細胞生物學和臨床前研究，以及臨床數(shù)據(jù)和正在進行或計劃進行的未來臨床試驗。

近年來，干細胞治療因其獨特的免疫調節(jié)和組織修復能力，為自身免疫性腎病的治療提供了新的思路。

近日，英國牛津郡牛津大學納菲爾德外科科學系在國際期刊雜志《Pediatric Nephrology》上發(fā)表了一篇”Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases“（腎移植和自身免疫性腎臟疾病的調節(jié)細胞治療）的文獻綜述。^【1】

該綜述綜合了調節(jié)性細胞療法在這些領域的應用的當前文獻，強調了現(xiàn)有臨床試驗中顯示的安全性和有效性。我們討論了進一步臨床驗證的必要性、臨床和免疫監(jiān)測方案的優(yōu)化，以及在良好生產(chǎn)規(guī)范條件下制造和質量控制的挑戰(zhàn)，特別是對于研究者主導的試驗。

干細胞療法對治療腎臟疾病和腎移植的研究進展

什么是調節(jié)細胞療法？

調節(jié)性細胞療法是治療性調節(jié)免疫反應的前沿方法。包括調節(jié)性T細胞和間充質基質細胞，在早期臨床試驗中顯示出有望減輕移植中的免疫抑制負擔。

最近，在早期臨床試驗中，人們研究了這些療法在腎移植后減少對常規(guī)免疫抑制依賴方面的潛力。鑒于其免疫調節(jié)特性，調節(jié)性細胞療法也被認為可用于治療其他免疫介導疾病，如移植物抗宿主病 (GVHD)、炎癥性腸病和自身免疫性腎病。

調節(jié)性T細胞

CD4+調節(jié)性T細胞 (Treg) 是腎移植中免疫調節(jié)研究的主要細胞類型之一。它們的特點是表達轉錄因子 FoxP3，通過抑制自身反應性免疫反應在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。

這些細胞的特點是表達CD25和低表達CD127。Treg通過多種機制發(fā)揮作用，包括分泌抑制性細胞因子（如 TGF-β和IL-10）、通過接觸依賴性機制（包括CTLA-4和PD-1）抑制免疫細胞、通過細胞因子剝奪、直接細胞毒性和ATP降解破壞效應T細胞的代謝。

間充質基質細胞

間充質基質細胞(MSC)是一種多能干細胞，屬于干細胞的一種類型。夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞，由于其免疫調節(jié)潛力，也被用于細胞療法研究。

MSC的特征是表達CD105、CD73和CD90，同時不表達CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19和HLA II類，通過激活Treg和其他機制（例如抑制常規(guī)T細胞增殖和使巨噬細胞極化為M2表型）來調節(jié)免疫反應 。

MSC通常從分離自骨髓 (BM-MSC)、脂肪組織 (AD-MSC) 和臍帶血 (UC-MSC) 等源組織中的貼壁單核細胞中提取。

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什么是自身免疫性腎臟疾病

自身免疫性腎臟疾病是一組由于免疫系統(tǒng)異常攻擊腎臟組織而引起的疾病。這些疾病通常涉及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，這些抗體錯誤地將腎臟細胞識別為外來物質，從而引發(fā)炎癥和組織損傷。

自身免疫性腎臟疾病可以影響腎臟的不同部分，包括腎小球、腎小管和間質，導致多種臨床癥狀和并發(fā)癥。常見的自身免疫性腎臟疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、IgA腎病、微小病變型腎病綜合征等。

治療通常依賴于免疫抑制，但其療效不佳，且存在復發(fā)和不良反應的風險。調節(jié)性細胞療法的免疫調節(jié)潛力使其成為治療這些疾病的有希望的候選藥物，盡管還需要更多的臨床研究（圖1）。該領域的研究也可能提高我們對腎移植后自身免疫性腎病復發(fā)的認識。

01.狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的嚴重表現(xiàn)之一，其特征是產(chǎn)生針對核抗原的自身抗體、免疫復合物沉積和腎臟炎癥 。

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B細胞消耗的CAR-T細胞療法已經(jīng)在小規(guī)模病例系列和I期臨床試驗中用于治療嚴重難治性SLE，并且在所有病例中均實現(xiàn)了無藥物緩解，且在隨訪中自身抗體顯著減少。

盡管據(jù)報道這些治療耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS) 的報告，但調節(jié)性細胞療法可能提供一種更安全的替代方案，因為它們避免了嚴重的非選擇性B細胞消耗的風險。

• 來自相關供體的同種異體骨髓間充質干細胞和脂肪間充質干細胞在針對對標準免疫抑制有抵抗力的狼瘡性腎炎的小規(guī)模、非對照臨床試驗中以及作為韓國1期臨床試驗中SOC療法的補充中顯示出有希望的結果^{【2、3、4、5】}。值得注意的是，在這些研究中均未監(jiān)測抗HLA抗體的發(fā)展。

兩項隨機對照試驗研究表明，低劑量IL-2用于體內(nèi)擴增Treg細胞，與安慰劑相比，在難治性狼瘡性腎炎患者中顯示出更高的反應率^【6.7】。

2024年國內(nèi)外正在進行的關于間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床試驗效果評估：

• 韓國一項測試半相合同種異體骨髓間充質干細胞的研究已進展到難治性狼瘡性腎炎的2期試驗 (NCT04835883)
• 中國的一項3期RCT正在比較臍帶間充質干細胞與低劑量IL-2作為SOC免疫抑制的附加療法的效果(NCT05631717)。
• 在亞洲以外，智利的一項2期研究正在調查臍帶間充質干細胞在嚴重狼瘡性腎炎中的應用 (NCT03917797)，
• 西班牙的另一項2期研究正在評估同種異體骨髓間充質干細胞在治療難治性狼瘡性腎炎中的應用 (NCT03673748)。

02.IgA腎病

IgA腎病 (IgAN) 的特征是含有低半乳糖基化IgA的免疫復合物在腎臟中沉積，主要沉積在系膜細胞中，導致不同程度的炎癥和硬化。

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臨床表現(xiàn)范圍從不可見的血尿到快速進展性腎小球腎炎 (RPGN) 和腎衰竭。重要的是，除了最大限度的支持治療外，尚無既定的治療方法，免疫抑制劑的療效仍不確定。

骨髓間充質干細胞和工程化骨髓間充質干細胞片因保留了細胞粘附蛋白而被認為更有效，并在抗Thy1.1系膜增生性GN大鼠模型中顯示出潛在療效 ^【8.9】。

• 同種異體臍帶間充質干細胞也在一例病例報告中用于治療嚴重IgAN^【10】。據(jù)報道，同種異體脂肪間充質干細胞治療難治性IgA (NCT04342325) 的I期臨床試驗已經(jīng)完成，但結果尚未公布^【11】。

03.ANCA相關性血管炎

抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA) 相關性血管炎 (AAV) 的特征是小血管炎癥，常累及腎臟，并伴有抗中性粒細胞抗原白細胞蛋白酶3(PR3)或髓過氧化物酶(MPO)的自身抗體。

已有關于在AAV小鼠模型中使用來自成熟脂肪細胞的MSC樣細胞的報道，一則病例報告顯示自體骨髓間充質干細胞可控制嚴重腎臟AAV的疾病活動性^【12.13】。

• Odobasic等人通過用GM-CSF和NFκB抑制劑培養(yǎng)骨髓細胞，然后用髓過氧化物酶 (MPO) 對其進行脈沖處理，從而生成抗原特異性tolDC。
• 他們隨后證明，tolDC和由tolDC誘導的Treg可減輕小鼠模型中的抗MPO 腎小球腎炎 (GN) ^【14】。
• 在小鼠模型中，注射與MPO抗原結合的凋亡脾細胞也可生成對MPO免疫具有保護作用的MPO特異性Treg^【15】。

04.其他自身免疫性腎臟疾病

其他自身免疫性疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS)、膜性腎病和微小病變腎病，仍在繼續(xù)研究，主要在動物模型上使用各種細胞療法。

值得注意的是，在抗GBM(腎小球基底膜)大鼠模型中靜脈注射脂肪間充質干細胞時，發(fā)現(xiàn)它在脾臟而不是腎臟中積聚，并且通過分泌細胞外囊泡誘導M2巨噬細胞和Treg來減輕腎臟炎癥。

05.腎移植

腎移植可顯著提高腎衰竭患者的生存率和生活質量，且比透析更具成本效益。

然而，移植的優(yōu)勢因免疫抑制方案相關的長期副作用而受到限制，例如感染、惡性腫瘤和代謝并發(fā)癥。長期移植物存活率的提高仍然不大，慢性排斥反應仍然是移植物丟失的主要原因。最小化這些負擔的創(chuàng)新方法至關重要，特別是考慮到選擇性藥物免疫抑制策略的研發(fā)進展緩慢。

在ONE研究（一項1/2A期臨床試驗）中，將接受6種不同調節(jié)性細胞療法產(chǎn)品治療的患者與活體腎移植 (LDKT) 中的標準護理(SOC)免疫抑制進行了比較。

• 細胞療法組的患者未接受巴利昔單抗誘導治療，目的是逐漸減少霉酚酸酯并盡量減少他克莫司的劑量。值得注意的是，細胞療法組中40%的患者能夠停用他克莫司單藥治療，同時實現(xiàn)經(jīng)活檢證實的急性排斥 (BPAR) 率相當且感染率更低。
• 細胞療法組的免疫狀況與健康對照組相似，表明該療法能夠有效調節(jié)免疫反應。至關重要的是，細胞療法沒有引起嚴重或危及生命的不良反應，表明其安全性良好。

結論

雖然該領域前景廣闊，但要使調節(jié)性細胞療法在臨床環(huán)境中成為現(xiàn)實，仍有許多工作要做。持續(xù)的臨床前研究和仔細的臨床評估對于克服目前的局限性并充分發(fā)揮這些創(chuàng)新療法的潛力至關重要。

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