糖尿病（DM）是一種由遺傳、環(huán)境和其他因素引起的慢性非傳染性疾病。在過去的三十年里，全球糖尿病患者人數(shù)增加了一倍多，使其成為全球最重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。

勃起功能障礙（DED），定義為無法達(dá)到和/或維持足以進(jìn)行滿意性交的勃起，是DM的主要并發(fā)癥。糖尿病被認(rèn)為是勃起功能障礙發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，自1970年代以來，糖尿病與勃起功能障礙發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)已在動(dòng)物模型和人類中得到證實(shí)。由于其多因素病理生理學(xué)以及與血管病變、神經(jīng)病變和抑郁癥相同的成分同時(shí)存在，因此越來越多的注意力集中在男性糖尿病患者的勃起功能障礙上。

常規(guī)臨床治療仍存在局限性：盡管口服磷酸二酯酶5抑制劑 ( PDE5Is ) 是一種成功的一線療法，但相當(dāng)一部分男性對(duì)口服PDE5Is沒有反應(yīng)。ED的其他常規(guī)療法包括口服藥物、海綿體內(nèi)注射、真空勃起裝置和陰莖植入物。然而，由于缺乏有效性和安全性的高質(zhì)量證據(jù)，患者依從性差，治療效果差，上述治療方案在臨床應(yīng)用中仍存在爭議。近20年來見證了干細(xì)胞治療 (SCT) 的進(jìn)步，有望成為治療糖尿病勃起功能障礙 (DED) 的替代選擇，并取代目前的常規(guī)治療選擇。

干細(xì)胞治療糖尿病性勃起功能障礙潛力及分類

術(shù)語“干細(xì)胞”包括具有自我更新和分化能力的各種細(xì)胞，其中許多可以潛在地用于治療。除了分化成成熟的組織細(xì)胞外，干細(xì)胞還可以發(fā)揮治療作用，因?yàn)樗鼈兙哂?strong>趨化性、抗炎、再生、血管生成和抗凋亡特性。大量的再生醫(yī)學(xué)研究證明了干細(xì)胞的治療潛力。

干細(xì)胞有兩種主要類型，胚胎干細(xì)胞（ESCs）和成體干細(xì)胞（ASCs）。胚胎干細(xì)胞來源于植入前胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。受限于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)倫理，ESCs在ED治療中的臨床應(yīng)用受到限制。ASC 是合乎道德的，更容易從宿主那里獲得。因此，來源于患者自身的ASCs近年來受到了研究者的青睞。

目前，許多臨床前研究已經(jīng)使用各種類型的ASCs來證實(shí)改善勃起功能的結(jié)論，包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、脂肪干細(xì)胞（ADSCs）、神經(jīng)源性干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和尿源性干細(xì)胞（USCs）。它們具有最窄的分化能力和重復(fù)分裂的特殊特性，使其成為再生醫(yī)學(xué)治療用途的有希望的候選者。

2006年，Takahashi和Yamanaka報(bào)道了一種將多能ASC重新編程為多能狀態(tài)的方法。逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的具有四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct-3/4、Sox2、KLF4和c-Myc）的小鼠成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞變?yōu)槎嗄苄?。這種新形式的干細(xì)胞被命名為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。一年后，該實(shí)驗(yàn)在人體細(xì)胞上也取得了成功。iPSCs開辟了干細(xì)胞研究的新領(lǐng)域，因?yàn)樗鼈兛梢詿o限增殖并分化成任何來源的細(xì)胞。iPSCs在SCT中繞過了對(duì)胚胎的需求，因?yàn)樗鼈兪菑乃拗骰颊咦陨淼募?xì)胞中獲得的，它們是自體的，不再產(chǎn)生任何免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn) （表格1）。

探究干細(xì)胞治療糖尿病性勃起功能障礙的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞的療法已在DED領(lǐng)域進(jìn)行了研究。總體目標(biāo)是修復(fù)潛在的海綿體細(xì)胞損傷。

Zhang等人探索了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制，使用高級(jí)糖基化終產(chǎn)物治療大鼠海綿狀內(nèi)皮細(xì)胞以模擬糖尿病環(huán)境。然后，將兩種細(xì)胞共培養(yǎng)以評(píng)估USCs在體外的保護(hù)作用。最后，他們得出結(jié)論，自噬功能障礙與DMED大鼠的海綿狀內(nèi)皮功能和勃起功能障礙有關(guān)。此外，USCs可以上調(diào)海綿內(nèi)皮細(xì)胞的自噬活性，從而改善內(nèi)皮海綿功能障礙，最終有望改善糖尿病引起的勃起功能障礙。這些基于干細(xì)胞的臨床前研究強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞治療后DED動(dòng)物勃起功能的改善，并解釋了其潛在機(jī)制。

干細(xì)胞還可通過過度表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子、趨化因子、抗炎分子、血管生成因子和其他有助于組織恢復(fù)和內(nèi)源性修復(fù)的分子來充當(dāng)治療劑。各種研究證實(shí)，修飾的干細(xì)胞可以修復(fù)DED中導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的受損信號(hào)通路。

臨床試驗(yàn)證明：干細(xì)胞移植可改善糖尿病患者勃起功能障礙

臨床試驗(yàn)一：臍血干細(xì)胞海綿體內(nèi)移植治療糖尿病性陽痿7例初報(bào)

巴克等人在研究中招募了7名2型DED患者，他們均對(duì)藥物治療不敏感超過6個(gè)月，需要等待陰莖假體植入。研究人員將1.5×1.7的人臍帶血細(xì)胞注入海綿體內(nèi)，并記錄了他們的國際勃起功能指數(shù)，性接觸概況、全球評(píng)估問題、勃起日記、血糖日記和用藥劑量。結(jié)果顯示，6名患者中有3名在1個(gè)月后恢復(fù)了晨勃反應(yīng)，3個(gè)月后上升至5名。隨訪6個(gè)月，2例患者在口服PDE5i的前提下完成性生活并達(dá)到性高潮。9個(gè)月后，所有5名患者都感到性欲增加。在整個(gè)隨訪過程中，兩名患者退出植入陰莖假體，其中四人恢復(fù)了勃起功能。并且沒有報(bào)道SCT的副作用。

臨床試驗(yàn)二：確定用胎盤源性干細(xì)胞治療人類勃起功能障礙的可行性

征收等將胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療ED患者注射到8名未口服藥物的 ED患者中，并在6周、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行MSC治療，以評(píng)估峰值收縮速度 (PSV)、舒張末期根據(jù)國際勃起功能指數(shù)問卷調(diào)查速度、陰莖伸展長度、陰莖寬度和勃起功能狀態(tài)。結(jié)果顯示，在6周時(shí)，兩名患者出現(xiàn)自發(fā)并保持勃起；3個(gè)月時(shí)，一名患者可以自發(fā)勃起?；颊?個(gè)月和6個(gè)月的平均PSV值顯著高于治療前。

臨床試驗(yàn)三：骨髓單核細(xì)胞海綿體內(nèi)注射治療根治性前列腺切除術(shù)后勃起功能障礙臨床試驗(yàn)

在1期臨床試驗(yàn)中，12例前列腺癌根治術(shù)后ED患者（藥物治療失?。┙o予BMSCsICI4次，BMSCs注射劑量逐漸增加（2×107、2×108、1×109 , 和2×109 )。結(jié)果顯示，12名患者中有9名在口服PDE5i的前提下勃起功能有明顯改善。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著注射劑量的增加，自發(fā)勃起的發(fā)生率增加，該研究未報(bào)告注射后出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

在同一研究的II期臨床試驗(yàn)中，又招募了6名患者，最佳劑量（1×109) 在第1階段確定的BMSCs被注射。結(jié)果顯示，18例患者IIEF-5指數(shù)中的性滿意度評(píng)分和勃起功能評(píng)分較治療前均有明顯改善。

臨床試驗(yàn)四：間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療糖尿病患者勃起功能障礙中的安全性和潛在治療效果臨床試驗(yàn)

2018年，在Demour等人進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞首次用于治療DED。他們包括四名治療失敗的DED患者，并將從患者身上提取的BMSC注射到陰莖海綿中兩次。注射后立即和24小時(shí)后評(píng)估患者的耐受性。1年后通過IIEF-5和EHS評(píng)分評(píng)價(jià)有效性，2年后評(píng)價(jià)安全性。結(jié)果顯示，所有患者手術(shù)耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。隨訪12個(gè)月后，患者IIEF-15、EHS、勃起功能、性欲、性滿意度、總體滿意度評(píng)分均較治療前明顯改善。

討論

從目前多項(xiàng)干細(xì)胞移植治療器質(zhì)性ED的臨床前研究和少量臨床研究來看，干細(xì)胞移植的有效性和安全性相當(dāng)可觀，也被認(rèn)為是未來治療器質(zhì)性ED非常有前景的方法。

目前，只有9項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告干細(xì)胞治療男性ED的有效性和安全性，試驗(yàn)樣本量不到100例。根據(jù)每項(xiàng)研究的結(jié)果，患者的整體陰莖血流動(dòng)力學(xué)和勃起功能評(píng)分均得到顯著改善。未觀察到重大不良反應(yīng)。

經(jīng)過多年的多次臨床前試驗(yàn)探索，目前干細(xì)胞移植治療器質(zhì)性ED的機(jī)制已得到明確。關(guān)于干細(xì)胞移植治療ED的主要機(jī)制。首先，干細(xì)胞移植可以修復(fù)和替代海綿狀神經(jīng)。干細(xì)胞分化為海綿狀神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。其次，干細(xì)胞移植通過EV的旁分泌作用提供陰莖組織支持，提供促血管生成、抗炎、抗凋亡和抗纖維化特性。研究表明，旁分泌修復(fù)細(xì)胞因子的釋放是一種獨(dú)立于干細(xì)胞分化為不同細(xì)胞類型的內(nèi)源機(jī)制。

綜上所述

勃起功能障礙是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，糖尿病相關(guān)的代謝紊亂引起大量的并發(fā)癥，包括心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎病和創(chuàng)傷愈合不良等。降低了患者的生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致死亡。干細(xì)胞通過釋放可溶性生長因子和細(xì)胞因子來刺激新血管的形成和調(diào)節(jié)炎癥，為糖尿病并發(fā)癥提供了很有前途的方法。

參考資料：Luo DS, Li YQ, Deng ZQ, Liu GH. Progress and prospect of stem cell therapy for diabetic erectile dysfunction. World J Diabetes. 2021 Dec 15;12(12):2000-2010. doi: 10.4239/wjd.v12.i12.2000. PMID: 35047115; PMCID: PMC8696650.