目錄

• 什么是卵巢早衰?
• 卵巢早衰的癥狀是什么樣的?
• 患上卵巢早衰的原因
• 如何診斷卵巢早衰?
• 干細(xì)胞治療卵巢早衰的原理和機(jī)制
• 干細(xì)胞治療卵巢早衰的植入方式
• 干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例
• 干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究進(jìn)展
• 治療卵巢早衰的輔助療法
• 討論

卵巢早衰，又稱早發(fā)性卵巢功能衰竭，是指在女性40歲以前，卵巢功能逐漸減退直至衰竭，導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，以及生育能力喪失。卵巢早衰嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。目前，治療卵巢早衰的方法有限，包括激素替代療法和輔助生殖技術(shù)。然而，這些方法往往無法恢復(fù)卵巢的自然功能。近年來，干細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療技術(shù)，為卵巢早衰的治療提供了新的可能性。

本文詳細(xì)介紹了什么是卵巢早衰，卵巢早衰的癥狀類型是什么樣的？以及干細(xì)胞療法在卵巢早衰中的原理機(jī)制、干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例及治療方法。

什么是卵巢早衰?

卵巢早衰，醫(yī)學(xué)上稱為早發(fā)性卵巢功能衰竭，是指在女性40歲以前，卵巢功能出現(xiàn)異常衰退，導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律或停止（閉經(jīng)），并伴隨低雌激素水平和高促性腺激素水平的狀況。這種情況會影響女性的生育能力，并可能導(dǎo)致一系列與雌激素缺乏相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥。

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卵巢早衰的癥狀是什么樣的?

卵巢早衰的常見癥狀包括：

• 盜汗
• 潮熱
• 懷孕困難
• 陰道內(nèi)膜變薄導(dǎo)致性生活疼痛
• 性欲減退
• 月經(jīng)不調(diào)
• 無月經(jīng)（閉經(jīng)）

美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會指出，卵巢早衰患者還可能出現(xiàn)以下癥狀：

• 易怒
• 陰道干澀
• 青少年時期很少或沒有青春期跡象

有些卵巢早衰患者會有明顯的癥狀，但很多人卻沒有。人們可能直到嘗試懷孕或停止使用激素避孕藥時才意識到自己患有卵巢早衰。當(dāng)他們這樣做時，他們可能會發(fā)現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律或缺失，或出現(xiàn)上述的一些其他癥狀。

患上卵巢早衰的原因

卵巢內(nèi)有小囊，稱為卵泡。卵泡內(nèi)儲存著卵子，隨著卵子長大成熟。女孩通常出生時就有大約 200 萬顆“種子”，這些“種子”會發(fā)育成卵泡，并持續(xù)到更年期。

如果您患有原發(fā)性卵巢功能不全，您的卵泡要么耗盡（醫(yī)生可能稱之為耗竭），要么無法正常工作（也稱為功能障礙）。醫(yī)生不確定為什么會發(fā)生這種情況。

如果您的母親或姐妹患有此病，則更有可能出現(xiàn)這種情況。其他可能增加患病幾率的因素包括：

• 自身免疫性疾病
• 化療和放射治療
• 遺傳和染色體疾病，包括脆性X綜合征和特納綜合征
• 病毒感染

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如何診斷卵巢早衰?

血液檢測

• 卵泡刺激素（FSH）
• 抗繆勒氏管激素（AMH）
• 雌激素

醫(yī)生還會進(jìn)行體格檢查。如果合適，他們可能會要求進(jìn)行基因檢測，以確定患者是否患有可能導(dǎo)致卵巢早衰的基因突變，如脆性X綜合征或特納綜合征。

醫(yī)生還可能會進(jìn)行盆腔超聲波檢查，以觀察卵巢的情況，并尋找導(dǎo)致月經(jīng)缺失的其他潛在原因。

患者可能需要向生殖內(nèi)分泌?？频膵D科醫(yī)生咨詢，以獲得卵巢早衰診斷。

• 詳情請瀏覽（卵巢早衰怎么檢查出來-如何診斷POI）

干細(xì)胞治療卵巢早衰的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療卵巢早衰的原理機(jī)制是多方面的，涉及免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、旁分泌效應(yīng)等多個層面：

• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞可以通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的數(shù)量，提高抗炎因子的分泌，下調(diào)炎癥因子的水平，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。
• 細(xì)胞分化：在特定條件下，干細(xì)胞能夠定向誘導(dǎo)分化為不同胚層的細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。在卵巢早衰治療中，干細(xì)胞可能分化為卵巢顆粒細(xì)胞，促進(jìn)卵泡的發(fā)育。
• 抗炎及免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞通過與卵巢早衰患者的外周血單個核細(xì)胞共培養(yǎng)，可以上調(diào)Treg細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。
• 調(diào)控基因和自噬：干細(xì)胞遷移到達(dá)靶器官后，可能調(diào)節(jié)組織的DNA和RNA表達(dá)，促進(jìn)損傷組織的自我修復(fù)。同時，自噬作為一種細(xì)胞自我降解的過程，也參與了干細(xì)胞的治療效果。
• 旁分泌效應(yīng)：干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子和生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）等，這些因子能夠促進(jìn)卵巢組織修復(fù)、細(xì)胞增殖和卵泡發(fā)育。
• 抗凋亡作用：干細(xì)胞通過分泌特定的細(xì)胞因子，減少卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡，保護(hù)卵母細(xì)胞，維持卵巢功能。
• 組織修復(fù)：干細(xì)胞具有定向遷移到受損組織的能力，能夠在卵巢內(nèi)定位并分化為卵泡狀顆粒細(xì)胞，促進(jìn)卵泡生成和激素分泌，對受損卵巢的增殖、存活和組織修復(fù)發(fā)揮積極作用。
• 抗纖維化作用：通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，干細(xì)胞可能發(fā)揮抗纖維化作用，改善卵巢的組織結(jié)構(gòu)。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的植入方式

干細(xì)胞植入可以通過以下方式進(jìn)行：

• 靜脈給藥
• 鞘內(nèi)（腰椎穿刺）
• 肌肉注射
• 動脈內(nèi)
• 皮下
• 解放血管成形術(shù)
• 中風(fēng)手術(shù)治療

干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2018年干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2018年國內(nèi)開展的干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床實(shí)驗(yàn)：26例因復(fù)發(fā)性IUA引起的不育癥患者參加了I期臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行了為期 30 個月的隨訪。

在此過程中，按照粘連分離程序，將1×10⁷臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）加載到膠原蛋白支架上，然后移植到子宮腔中，結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。術(shù)后三個月，患者平均最大子宮內(nèi)膜厚度增加，宮腔粘連評分較治療前降低。

組織學(xué)研究顯示 ERα（雌激素受體 α），波形蛋白，Ki67和vWF（von Willebrand因子）表達(dá)水平上調(diào)，而ΔNP63表達(dá)水平下調(diào)，治療后子宮內(nèi)膜增生、分化和新血管形成得到改善。

DNA短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）分析顯示，再生的子宮內(nèi)膜僅包含患者 DNA。截至30個月的隨訪期結(jié)束時，這26名患者中有10名已懷孕。

2020年干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2020年，中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在《Cell Prolif》雜志上發(fā)表了關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例分析的文章。

該臨床試驗(yàn)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善卵泡生長，尤其是在移植前閉經(jīng)時間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

經(jīng)過跟蹤隨訪對比數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患者卵泡發(fā)育有明顯改善的趨勢，包括竇卵泡數(shù)升高，優(yōu)勢卵泡數(shù)和成熟卵泡數(shù)數(shù)量增加，AMH水平升高。3例單側(cè)注射的患者注射卵巢出現(xiàn)卵泡發(fā)育，而未進(jìn)行UCMSC移植的另一卵巢未出現(xiàn)卵泡發(fā)育，進(jìn)一步說明UCMSC治療的有效性。此外，有2例患者月經(jīng)恢復(fù)正常，其中1例近期隨訪發(fā)現(xiàn)每個卵巢發(fā)育有10個以上的竇性卵泡，提示卵巢功能完全恢復(fù)。

令人振奮的是，其中4例患者移植后成功受孕，全部妊娠，嬰兒均生長發(fā)育良好。

2021年干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2021年，發(fā)表在《Reproductive sciences》 和《Stem cell research & therapy》上的兩篇綜述均認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植是治療卵巢早衰（POF）中最有效的方法。

科學(xué)家奧布里·德格雷博士曾在英國《泰晤士報(bào)》刊發(fā)的報(bào)道《科學(xué)發(fā)展接近于讓更年期消失的階段》里指出：干細(xì)胞療法能夠使衰老過程發(fā)生逆轉(zhuǎn)，且有望在20年內(nèi)讓更年期人為消失。 

2022年干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2022年《中國組織工程研究》發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的最新進(jìn)展及機(jī)制。

結(jié)論：各類間充質(zhì)干細(xì)胞對卵巢早衰的細(xì)胞、動物模型都有很好的治療效果，具體機(jī)制包括間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢作用、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、分化、免疫調(diào)節(jié)、分泌多種細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和調(diào)節(jié)卵巢微環(huán)境等

2023年干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床案例

2023年，在《Case report》上發(fā)表的一篇文章證實(shí)，卵巢早衰的婦女注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞后雌激素分泌增加，更年期癥狀緩解。

研究人員收集了兩位患有卵巢早衰的志愿者的間充質(zhì)干細(xì)胞，并通過腹腔鏡將間充質(zhì)干細(xì)胞注射入右側(cè)卵巢組織內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與注射了生理鹽水的左側(cè)卵巢相比，右側(cè)卵巢體積增加，血清中雌激素水平升高，更年期癥狀明顯緩解。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究進(jìn)展

截止2024年7月4日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床研究項(xiàng)目有5項(xiàng)。其中已完成的有3項(xiàng)。

截止2024年7月4日，國內(nèi)中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上已經(jīng)有101個干細(xì)胞治療卵巢早衰的相關(guān)文章。

治療卵巢早衰的輔助療法

• 激素替代療法（Hormone Replacement Therapy, HRT）：用于緩解由雌激素水平下降引起的癥狀，如熱潮紅、夜間出汗和陰道干澀。
• 免疫調(diào)節(jié)：某些情況下，卵巢早衰可能與自身免疫疾病有關(guān)，因此免疫調(diào)節(jié)治療可能有助于改善癥狀。
• 卵巢組織凍存移植：對于預(yù)期會因醫(yī)療治療（如化療）而損害卵巢功能的患者，可以預(yù)先凍存卵巢組織，待適當(dāng)時機(jī)再移植回體內(nèi)。
• 胚胎凍存移植：對于有生育需求的患者，可以在治療前凍存胚胎，之后在適當(dāng)時機(jī)進(jìn)行移植。
• 中藥治療：某些中藥或中成藥可能有助于改善更年期癥狀及減少卵巢卵細(xì)胞凋亡。
• 生活方式的調(diào)整：包括緩解壓力、調(diào)節(jié)情緒、堅(jiān)持適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動鍛煉、避免人流手術(shù)和科學(xué)減肥等，這些都有助于提高生活質(zhì)量和改善卵巢健康。
• 營養(yǎng)補(bǔ)充：確保攝入足夠的維生素和礦物質(zhì)，特別是對骨骼健康有益的鈣和維生素D。
• 心理支持：心理輔導(dǎo)和支持團(tuán)體可以幫助患者應(yīng)對與卵巢早衰相關(guān)的情緒問題。
• 物理治療：可以幫助改善因卵巢早衰引起的身體癥狀，如疼痛和運(yùn)動能力下降。

討論

干細(xì)胞治療的研究進(jìn)展

• 動物模型研究：在動物模型中，干細(xì)胞治療已經(jīng)顯示出改善卵巢功能和恢復(fù)生育能力的潛力。
• 臨床前研究：實(shí)驗(yàn)室研究正在探索不同類型的干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞）對卵巢早衰的治療效果。
• 初步臨床試驗(yàn)：一些初步的臨床研究已經(jīng)開始，旨在評估干細(xì)胞治療的安全性和療效。

面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

• 干細(xì)胞的選擇和來源：選擇最合適的干細(xì)胞類型和來源對于治療效果至關(guān)重要。
• 治療的安全性：確保干細(xì)胞治療不引起不良反應(yīng)，如腫瘤形成或免疫排斥。
• 療效評估：開發(fā)敏感的生物標(biāo)志物和臨床評估工具，準(zhǔn)確評估干細(xì)胞治療的效果。
• 倫理和法律問題：解決與干細(xì)胞研究和治療相關(guān)的倫理和法律問題。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為卵巢早衰患者提供了一種潛在的新治療策略。雖然目前仍處于研究和開發(fā)階段，但隨著科學(xué)的進(jìn)步，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)槁殉苍缢セ颊邘砀佑行У闹委煼椒?，恢?fù)她們的生育能力和生活質(zhì)量。

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