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細(xì)胞療法大戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡!間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床潛力最大!

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病,免疫系統(tǒng)會(huì)損害多個(gè)器官。雖然羥氯喹 (HCQ)、糖皮質(zhì)激素 (GC) 和其他免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)劑等標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以幫助控制癥狀,但它們無法治愈。因此,迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。

近幾十年來,細(xì)胞療法已用于治療SLE,并取得了令人鼓舞的成果。造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T (Treg) 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和嵌合抗原受體T (CAR-T) 細(xì)胞是先進(jìn)的細(xì)胞療法,已在人體臨床試驗(yàn)中開發(fā)和評(píng)估。在臨床應(yīng)用中,每種方法都顯示出優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。此外,還需要進(jìn)一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。

細(xì)胞療法大戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡!間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床潛力最大!

近日,國際期刊雜志“Stem Cells Translational Medicine”發(fā)表了一篇“Current cell therapies for systemic lupus erythematosus”的文獻(xiàn)綜述。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的當(dāng)前細(xì)胞療法

在本綜述中,我們重點(diǎn)關(guān)注了目前對(duì)造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞以及CAR-T細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解,這些理解源自最新的人體試驗(yàn)結(jié)果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點(diǎn),并強(qiáng)調(diào)了可能影響特定患者選擇細(xì)胞療法的因素。此外,我們還討論了其他臨床前細(xì)胞療法,以評(píng)估其作為替代療法的潛力。

目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病,具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣,可能是因?yàn)槠浞肿佣鄻有院图膊』顒?dòng)性變化的不可預(yù)測性。因此,尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (PANLAR)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (EULAR)、英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (BSR) 和中華風(fēng)濕病學(xué)會(huì)等知名組織已制定了SLE管理指南。

目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹 (HCQ)、糖皮質(zhì)激素 (GC)、非甾體抗炎藥 (NSAID) 以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A,以治療持續(xù)的病情進(jìn)展并減少GC的使用(圖1)。

圖1:系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的各種治療策略。
圖1:系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的各種治療策略。

縮寫:CAR-T細(xì)胞,嵌合抗原受體T細(xì)胞;HSCT,造血干細(xì)胞移植;MSC,間充質(zhì)干細(xì)胞;NSAID,非甾體抗炎藥。

雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀,但無法治愈該病。此外,這些治療還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用,例如由于其免疫抑制作用而導(dǎo)致的感染。

值得注意的是,即使藥物研發(fā)取得了進(jìn)展,仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)復(fù)發(fā)或?qū)ΤR?guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對(duì)這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。

造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

造血干細(xì)胞 (HSC) 是產(chǎn)生所有類型血細(xì)胞的干細(xì)胞。

1997年,造血干細(xì)胞首次用于治療SLE,取得了良好的臨床效果。從那時(shí)起,世界各地開展了大量臨床研究。

2022年,歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì) (EBMT) 發(fā)表了關(guān)于造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病的總結(jié)。根據(jù)這份報(bào)告,1994年至2021年間,EBMT共登記了112名SLE患者。

造血干細(xì)胞移植中使用的細(xì)胞可以來自患者(自體)或捐贈(zèng)者(異體)。事實(shí)上,自體造血干細(xì)胞移植通常比異體造血干細(xì)胞移植更安全。自體造血干細(xì)胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細(xì)胞,在用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 預(yù)處理后(可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用)。在動(dòng)員期間,外周血中富集CD34+細(xì)胞,然后通過單采術(shù)收集。隨后,患者接受化療和免疫抑制治療,然后再將富集的CD34+細(xì)胞單采產(chǎn)品重新注入(圖2)。

圖2:細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,包括造血干細(xì)胞移植 (HSCT)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法和嵌合抗原受體 T (CAR-T) 療法。
圖2:細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,包括造血干細(xì)胞移植 (HSCT)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法和嵌合抗原受體 T (CAR-T) 療法。

采用造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念:預(yù)處理方案與造血干細(xì)胞輸注相結(jié)合,可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞,促進(jìn)造血和免疫系統(tǒng)的再生。

最大規(guī)模的多中心試驗(yàn)涉及339名患者,結(jié)果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法,5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解,但隨著隨訪期的延長,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇,但其確切的臨床效用需要在精心設(shè)計(jì)的研究中進(jìn)一步評(píng)估。

目前,clinicaltrials.gov上有一項(xiàng)活躍的臨床試驗(yàn) (NCT05029336),該試驗(yàn)評(píng)估CD3/CD19耗竭的自體HSCT(表1)。

表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要
表格1:正在進(jìn)行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)摘要

初步結(jié)果表明,造血干細(xì)胞移植有望成為SLE的一種治療選擇,但要更廣泛地應(yīng)用,仍有一些障礙需要克服。

  • 首先,人們注意到造血干細(xì)胞移植與移植相關(guān)的高死亡率和復(fù)發(fā)率有關(guān)。在Jayne等人的研究中,大約三分之一的患者在造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā),重癥患者的手術(shù)相關(guān)死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎,報(bào)告稱治療死亡率為5%,5年無病生存率為53%,復(fù)發(fā)率為27%。
  • 其次,造血干細(xì)胞移植后可能會(huì)發(fā)生常見的并發(fā)癥,如巨細(xì)胞病毒(CMV)感染和細(xì)菌/真菌感染。造血干細(xì)胞移植后的其他不良事件相對(duì)常見,包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外,造血干細(xì)胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡,這可能導(dǎo)致繼發(fā)性自身免疫性疾病。
  • 第三,目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對(duì)性,以及淋巴細(xì)胞譜系耗竭的程度應(yīng)達(dá)到何種程度才能在SLE患者中實(shí)現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)。

出于這些考慮,SLE的HSCT仍僅用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)不佳的患者。

目前的證據(jù)和專家共識(shí)表明,對(duì)于盡管接受慢性免疫抑制(有或沒有B細(xì)胞靶向療法)但仍患有活動(dòng)性疾病的患者,SLE的HSCT被認(rèn)為是一種“臨床選擇”。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞,具有獨(dú)特的自我更新能力,可在體內(nèi)分化成各種細(xì)胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。

近幾十年來,間充質(zhì)干細(xì)胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時(shí),clinicaltrials.gov上已注冊(cè)17項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn),其中6項(xiàng)臨床研究處于活躍狀態(tài)(表1)。

骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離,然后進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)增并輸注到患者體內(nèi)。接受這種療法的患者在細(xì)胞輸注前不需要化療(圖2)。易于獲取的干細(xì)胞來源、低免疫排斥特性以及無需預(yù)處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。

MSC的分子機(jī)制依賴于它們調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞的能力。因此,利用MSC進(jìn)行SLE治療的理由是提供大量干細(xì)胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)和再生作用的確切機(jī)制尚不完全清楚,但很可能涉及多種機(jī)制。

大多數(shù)臨床研究結(jié)果都表明MSC療法是安全的,并在改善疾病活動(dòng)性方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。2023年,期刊雜志“Clinical and Investigative Medicine”?發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻(xiàn)綜述,該綜述涵蓋12項(xiàng)研究、586名患者的薈萃分析顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在12個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)和BILAG評(píng)分顯著降低,腎功能也明顯改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析

總體而言,間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀,但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進(jìn)一步證實(shí),因此該療法目前用于治療難治性SLE患者,很少用于輕度SLE患者。

值得注意的是,在治療SLE時(shí),同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞比自體間充質(zhì)干細(xì)胞更常用。有證據(jù)表明,自體MSC對(duì)SLE患者無益,這意味著MSC本身的異常在SLE進(jìn)展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比,從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細(xì)胞。在一項(xiàng)涉及2名SLE患者的研究中,這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注,盡管在14周的隨訪期內(nèi)循環(huán)Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,但疾病活動(dòng)指數(shù)(包括BILAG和SLEDAI)基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。

  • 首先,MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得,并且可以通過各種方案進(jìn)行培養(yǎng),從而產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準(zhǔn)。建立制備同質(zhì)性MSC產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關(guān)重要。
  • 其次,研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認(rèn)為適合治療自身免疫性疾病,但研究結(jié)果引發(fā)了對(duì)重復(fù)輸注后移植物排斥的擔(dān)憂。
  • 第三,目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此,選擇合適的干細(xì)胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗(yàn)。

嵌合抗原受體T (CAR-T) 細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

在過去幾年中,CAR-T細(xì)胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個(gè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準(zhǔn),用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法。

CAR-T細(xì)胞療法涉及對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造以靶向特定細(xì)胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴(kuò)增收集患者的T細(xì)胞,然后再輸回患者體內(nèi)(圖2)。

CAR-T細(xì)胞療法在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果,這引發(fā)了人們對(duì)其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應(yīng)用的更廣泛研究。在患有SLE的個(gè)體中,B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生自身抗體,這表明針對(duì)B細(xì)胞可能是緩解B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)來研究CAR-T細(xì)胞療法對(duì)狼瘡的安全性和有效性(表1)。

德國的一個(gè)研究小組記錄了一個(gè)使用CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞的病例。隨后,研究人員將研究范圍擴(kuò)大到5名患者,發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個(gè)月內(nèi)均得到緩解。至關(guān)重要的是,無藥緩解持續(xù)了長達(dá)12個(gè)月。

雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望,但有幾個(gè)因素阻礙了CAR-T細(xì)胞療法在SLE治療中的廣泛應(yīng)用。

  • 首先,接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細(xì)胞,然后才能進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注。淋巴細(xì)胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。
  • 其次,人們擔(dān)心CAR-T細(xì)胞輸注后常見副作用的風(fēng)險(xiǎn),例如細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。
  • 第三,治療費(fèi)用仍然過高。此外,盡管初步結(jié)果令人鼓舞,但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限,并且長期隨訪時(shí)間尚未得到徹底評(píng)估。

CAR-T細(xì)胞代表了一種有前途的SLE治療方法,初步結(jié)果令人鼓舞;盡管如此,這些治療的有效性仍需在未來的研究中進(jìn)一步評(píng)估,這些研究需要更大的隊(duì)列規(guī)模和長期的隨訪評(píng)估。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Treg細(xì)胞是一種特殊的CD4+T細(xì)胞,在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報(bào)告稱,SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞數(shù)量減少,Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抑制功能受損,并且這種減少與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。因此,調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強(qiáng)Treg細(xì)胞反應(yīng)的策略,包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細(xì)胞的數(shù)量及其增殖潛力。

基于體外擴(kuò)增的Treg細(xì)胞的細(xì)胞療法表明,過繼性Treg移植可能對(duì)SLE的管理有益。Dall’Era等人的研究報(bào)告了第一例接受自體過繼性Treg細(xì)胞治療的患者的病例,他們從一名SLE患者體內(nèi)分離出56個(gè)自體CD4+CD127 lo CD25 hi Treg細(xì)胞,在體外擴(kuò)增,隨后以1×108個(gè)細(xì)胞的劑量輸注。

研究小組報(bào)告稱,Treg輸注導(dǎo)致活化Treg活性增加,并使炎癥部位的T輔助細(xì)胞 (Th) 活性從Th1細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h17細(xì)胞反應(yīng),這可能會(huì)影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項(xiàng)研究外,尚無其他臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。

目前,clinicaltrials.gov上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)僅有一項(xiàng)正在進(jìn)行中 (NCT05566977)。

自然殺傷細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

NK細(xì)胞是先天淋巴細(xì)胞,對(duì)免疫監(jiān)視至關(guān)重要。研究報(bào)告稱,SLE患者的NK細(xì)胞功能障礙,特征為細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞毒性,以及細(xì)胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細(xì)胞毒性。

Humbel等人證明,SLE患者的NK細(xì)胞CD38表達(dá)增加,但在細(xì)胞因子刺激后未能充分上調(diào)SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體(例如埃羅妥珠單抗和/或達(dá)雷木單抗)的結(jié)合促進(jìn)了NK細(xì)胞脫顆粒、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性,從而能夠消除分泌自身反應(yīng)性抗體的細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復(fù)NK細(xì)胞功能可以改善SLE癥狀。

最近,中國的一個(gè)研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn) (NCT06010472),以評(píng)估 CD19靶向CAR-NK細(xì)胞 (KN5501) 對(duì)中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。

美國另一個(gè)研究小組正在研究誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的NK細(xì)胞與CD19定向CAR,該小組已在名為Calipso-1 (NCT06255028) 的I期臨床試驗(yàn)中治療了參與者。這些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,目前尚未報(bào)告結(jié)果。

細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法選擇

在已用于人體試驗(yàn)的各種細(xì)胞治療方法中,關(guān)于Treg和NK細(xì)胞療法的研究數(shù)據(jù)很少,因此評(píng)估其有效性還為時(shí)過早。相反,自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者,并且已證明可以實(shí)現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細(xì)胞療法;然而,這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。

目前,細(xì)胞療法通常僅用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患者或?qū)ζ渌煼ㄓ械挚沽Φ耐砥诩膊』颊?。選擇適合個(gè)人的細(xì)胞療法取決于多種因素,需要仔細(xì)考慮益處和風(fēng)險(xiǎn)(表2)。

自體造血干細(xì)胞治療同種異體MSC治療CAR-T療法
患者推薦對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)不佳的患者可以在SLE的不同階段進(jìn)行治療,包括早期和晚期建議用于對(duì)其他治療方案均無反應(yīng)的晚期患者
符合條件的患者無明顯活動(dòng)性感染、無重大血液學(xué)異常、無活動(dòng)性癌癥且器官功能充足無明顯活動(dòng)性感染,器官功能充足無明顯活動(dòng)性感染;未接受過器官移植,器官功能充足,預(yù)計(jì)生存期至少3個(gè)月
使用理由重置免疫系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)重置抗體產(chǎn)生譜系
程序程序復(fù)雜。由于細(xì)胞移植過程復(fù)雜,因此需要經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行干細(xì)胞收集、處理、管理和HSCT后患者管理。需要在細(xì)胞輸注前對(duì)患者進(jìn)行調(diào)理。程序不太復(fù)雜。干細(xì)胞資源、干細(xì)胞處理、管理和移植后患者管理都很容易獲得。無需患者調(diào)理程序非常復(fù)雜。需要專用設(shè)備和大量技術(shù)專長。CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)和管理非常耗時(shí)。由于細(xì)胞植入的復(fù)雜性,移植后需要密切的患者管理。需要患者調(diào)理。
副作用感染、過敏、器官衰竭、繼發(fā)性自身免疫性疾病輕微副作用,如頭暈、頭痛、惡心/嘔吐、發(fā)燒細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性
安全降低高的可能很高
治療效果患者達(dá)到完全或部分緩解。各研究的緩解率各不相同患者達(dá)到完全或部分緩解。不同研究的緩解率不同由于樣本量較小,所有患者均暫時(shí)獲得緩解
復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率接近三分之一復(fù)發(fā)率為17%至23% 研究期間未觀察到復(fù)發(fā)
成本移植前復(fù)雜的患者調(diào)理和高劑量的免疫抑制藥物費(fèi)用相對(duì)較高成本中等。MSC的免疫原性較低;因此不需要使用免疫抑制藥物CAR-T生產(chǎn)流程復(fù)雜,患者調(diào)理和治療后隨訪成本極高
表2:自體造血干細(xì)胞、同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的比較。

結(jié)論

盡管藥物研發(fā)取得了重大進(jìn)展,包括最近批準(zhǔn)的單克隆抗體,但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中,β細(xì)胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關(guān)注。以下幾點(diǎn)值得注意:

  • 對(duì)于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或?qū)λ锌捎弥委煼桨妇械挚沽Φ幕颊?,建議采用造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法,其中間充質(zhì)干細(xì)胞臨床潛力最大(可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進(jìn)行治療,包括早期和晚期,安全性高,成本中等)。
  • 盡管造血干細(xì)胞移植已經(jīng)使用了幾十年,但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細(xì)胞療法仍處于臨床應(yīng)用的早期階段。在這種情況下,關(guān)注正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果將很有意義。
  • 盡管細(xì)胞治療效果理想,患者在選擇細(xì)胞治療前仍需仔細(xì)考慮各種因素,包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費(fèi)用和整體健康狀況。因此,臨床醫(yī)生/??漆t(yī)生與患者家屬在進(jìn)行細(xì)胞治療前必須進(jìn)行充分討論。

正在進(jìn)行和即將進(jìn)行的人體試驗(yàn)的目的是全面評(píng)估細(xì)胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進(jìn)技術(shù),以實(shí)現(xiàn)更好的結(jié)果、長期緩解和增加無病率。此外,降低成本可以大大拓寬細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用范圍。

參考資料:Lan T M Dao, Thu Thuy Vu, Quyen Thi Nguyen, Van T Hoang, Thanh Liem Nguyen, Current cell therapies for systemic lupus erythematosus, Stem Cells Translational Medicine, 2024;, szae044, https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044

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