迄今為止，已有大量干細(xì)胞臨床試驗(yàn)和研究正在進(jìn)行，并發(fā)表了有關(guān)不同健康狀況和疾病的文章，例如創(chuàng)傷性腦損傷和各種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如阿爾茨海默病和帕金森病，中風(fēng)、學(xué)習(xí)缺陷、脊髓損傷、牙齒缺失、肌萎縮側(cè)索硬化癥、肌營養(yǎng)不良癥、心肌梗塞、糖尿病、不同癌癥、克羅恩病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、傷口愈合、失明、耳聾、肌營養(yǎng)不良癥等。

近期，《個(gè)性化醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞治療難治性婦科疾病的臨床研究進(jìn)展》的文章。

在這篇綜述文章中，我們將探討間充質(zhì)干細(xì)胞在婦科各種病癥和疾病中的再生、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，例如不孕癥、阿什曼綜合征、硬化性苔蘚、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、更年期泌尿生殖綜合征和直腸陰道瘺。目的是評(píng)估它們?cè)谖磥斫鉀Q這些特定病癥和疾病方面的治療潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗菌作用

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，存在于幾乎所有組織中。它們具有巨大的組織再生潛力。除了高增殖潛力和再生作用之外，間充質(zhì)干細(xì)胞還是對(duì)組織的多種其他作用的來源，包括生長(zhǎng)支持、自我更新、免疫調(diào)節(jié)作用和旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)作用。最近的研究表明，根據(jù)其所處的細(xì)胞間環(huán)境，間充質(zhì)干細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-10和TGF-β）的分泌增加，并且促細(xì)胞因子減少。炎癥細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-17和 TNF-α）。在高濃度TNF-α和IFN-γ的促炎環(huán)境中，MSC分泌抗炎介質(zhì)，成為所謂的MSC-2，可以抑制樹突狀細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的活化。

MSCs可以抑制NK細(xì)胞的活化和增殖，從而阻止細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，而在獲得性免疫防御中，它們可以抑制B淋巴細(xì)胞的增殖和T淋巴細(xì)胞的分化。β、bFGF、HGF、IL-6、SDF-1、M-CSF、VEGF、PIGF和MCP-1。一般來說，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有抗菌或抗炎活性。MSC響應(yīng)脂多糖分泌抗菌因子lipocalin-2和吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO)，而未刺激的MSC已被證明可通過分泌抗菌素肽LL-37抑制革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌的生長(zhǎng)。干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的形成。MSC從臍帶和骨髓分泌β-防御素-2和LL-37，這證實(shí)了它們的抗菌作用以及LL37的趨化、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、修復(fù)和抗凋亡作用。

干細(xì)胞治療不孕癥的臨床案例

不孕癥是世界上最常見的婦科疾病之一。如果女性年齡超過35歲，則在正常性交6個(gè)月后無法懷孕；如果女性年齡小于35歲，則在正常性交12個(gè)月后無法懷孕。

不孕不育癥大約有三分之一是由女性因素造成，女性和男性因素共同造成的情況約占三分之一。其他病例要么病因不明，要么是由男女雙方因素共同導(dǎo)致。

不孕癥通常是由遺傳因素或不健康的生活方式引起的，已經(jīng)成為全球關(guān)注的問題。

男性不育的主要原因包括精子發(fā)生障礙和精子質(zhì)量異常。而女性不孕原因主要是骨盆或腹股溝手術(shù)、卵泡發(fā)育障礙、排卵障礙、卵巢功能障礙、輸卵管受損或輸卵管阻塞等。

近期，廣西桂平市人民醫(yī)院發(fā)表了一項(xiàng)《自體月經(jīng)血來源的干細(xì)胞治療宮腔粘連性不孕癥的臨床應(yīng)用研究》，該發(fā)表在實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志上。

目的：探討自體月經(jīng)血來源的干細(xì)胞治療宮腔粘連性不孕癥的應(yīng)用效果。

方法：選取54例宮腔粘連性不孕癥患者，均采用自體月經(jīng)血來源的干細(xì)胞移植聯(lián)合胚胎移植治療。對(duì)比患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化及治療后妊娠情況。

結(jié)果：與治療前比，治療后患者月經(jīng)期更長(zhǎng)，月經(jīng)周期更短，月經(jīng)失血圖評(píng)分更高，子宮內(nèi)膜更厚，內(nèi)膜形態(tài)A+B型占比升高，累及宮腔范圍、月經(jīng)類型、粘連類型及美國生育協(xié)會(huì)總分均更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。54例患者治療后臨床妊娠率為46.30％。

結(jié)論：自體月經(jīng)血來源的干細(xì)胞移植聯(lián)合胚胎移植治療宮腔粘連性不孕癥能夠有效緩解宮腔粘連程度，改善月經(jīng)情況，促進(jìn)子宮內(nèi)膜恢復(fù)，有助于成功妊娠。

干細(xì)胞治療阿謝曼綜合癥 (AS)的臨床案例

阿謝曼綜合癥通常是一種與創(chuàng)傷有關(guān)的疾病。當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層因物理創(chuàng)傷或擴(kuò)張和刮宮術(shù)而受損時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。這些情況會(huì)引發(fā)炎癥，導(dǎo)致從空腔的一側(cè)到另一側(cè)形成粘合帶。隨后是細(xì)胞外基質(zhì)和纖維膠原的不受控制的沉積。

2021，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖科張等人提供的研究中，選擇了17名患有Asherman綜合征的女性，作者嘗試通過膠原支架/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（CS/UC-MSC）移植來再生子宮內(nèi)膜組織并提高懷孕機(jī)會(huì)，看看這種療法是否可以幫助那些傳統(tǒng)方法沒有效果的人。（該論文發(fā)表在干細(xì)胞研究與治療雜志上）

移植后，12例患者子宮內(nèi)膜厚度超過5.5毫米，其中6例患者子宮內(nèi)膜超過6毫米。17名患者中有15名接受了22次凍融胚胎移植 (FET)。其中3人懷孕，2生下嬰兒，沒有任何并發(fā)癥和出生缺陷，1人在25周以上流產(chǎn)。此外，其中一名未接受FET的女性自然懷孕并生下了健康的嬰兒。作者還檢查了子宮內(nèi)膜微血管密度 (MVD) 因子和Ki67、ERα（雌激素受體α）和PR（孕激素受體），這些因子均有所增加。所有數(shù)據(jù)均表明干細(xì)胞療法可以增加子宮內(nèi)膜的血管生成、增殖和分化。

在Hailan Ma等人的論文中，作者評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞宮內(nèi)移植對(duì)難治性Asherman綜合征患者子宮內(nèi)膜厚度和妊娠結(jié)局的影響。這項(xiàng)研究包括12名20至40歲不孕女性，她們對(duì)傳統(tǒng)治療有抵抗力。從經(jīng)血中成功分離并擴(kuò)增自體男性間充質(zhì)干細(xì)胞，并將其移植到每位患者的子宮中，然后進(jìn)行激素刺激。移植14天后經(jīng)陰道超聲檢查，子宮內(nèi)膜厚度有所改善：3.9±0.9至7.5±0.6毫米（p<0.001）。五名患者成功懷孕，四名患者在胚胎移植后懷孕，一名患者自然受孕。

干細(xì)胞治療多囊卵巢綜合癥 (PCOS)

PCOS的主要特征是少排卵或無排卵、臨床或生化雄激素過多癥以及超聲檢測(cè)到的多囊卵巢形態(tài)。根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，如果滿足三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)，則PCOS的診斷即可成立，并確認(rèn)排除先天性腎上腺增生、下丘腦-垂體疾病、雄激素分泌腫瘤和庫欣綜合征等鑒別診斷條件。患有PCOS的女性患心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和代謝綜合征等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。

該病的確切病因尚不清楚，但研究表明，低度慢性炎癥和氧化應(yīng)激參與了PCOS的發(fā)病機(jī)制。

此前，芝加哥大學(xué)研究者就發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）能通過分泌因子來逆轉(zhuǎn)PCOS的進(jìn)程，但彼時(shí)的他們并未弄清其中機(jī)制，如今研究者終于發(fā)現(xiàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞衍生細(xì)胞外囊泡（此處主要指代外泌體）可能是治療的“主攻手”，它能調(diào)節(jié)雄激素產(chǎn)生并恢復(fù)生育能力的主要分子，改善卵巢功能，有望成為PCOS患者的治療新選擇。

干細(xì)胞治療原發(fā)性卵巢功能不全 (POI)的臨床案例

原發(fā)性卵巢功能不全或卵巢早衰是一種月經(jīng)周期和卵巢紊亂，表現(xiàn)為卵巢功能下降導(dǎo)致的過早絕經(jīng)，盡管它與更年期不同，因?yàn)橐恍┡匀匀挥信紶柕脑陆?jīng)，甚至很少懷孕。POI多見于40歲以下的女性，總共影響世界女性人口的約1%。

診斷所需的標(biāo)準(zhǔn)是月經(jīng)周期紊亂，如閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，以及間隔4周連續(xù)兩次測(cè)量FSH值升高。POI患者可能會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，以及盜汗、潮熱等雌激素缺乏癥狀。此外，雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致陰道萎縮，患者可能會(huì)出現(xiàn)性交困難。此外，睡眠障礙、情緒變化、腦霧、性欲降低和注意力不集中也經(jīng)常出現(xiàn)。POI的兩個(gè)主要機(jī)制是卵泡耗竭和卵泡功能障礙。

在過去的十年中，有許多類型的研究正在進(jìn)行中，利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰，并取得了可喜的結(jié)果。移植后，間充質(zhì)干細(xì)胞通過一個(gè)稱為“歸巢”的過程遷移到卵巢，它們的細(xì)胞因子可以阻止炎癥并促進(jìn)受損組織的增殖。這一過程代表了間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療劑的主要執(zhí)行途徑之一，包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞控制和下調(diào)炎癥的能力直接影響這種病癥的病因。

相關(guān)閱讀：美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校：間充質(zhì)干細(xì)胞療法成為治療卵巢早衰的新方法

Gabr等人對(duì)30名患有POI的女性進(jìn)行了一項(xiàng)研究。給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），然后分離自體BM-MSC，在腹腔鏡引導(dǎo)下注射到卵巢動(dòng)脈和卵巢組織中。注射4周后，共有86.7%的POI女性出現(xiàn)FSH水平下降，而雌激素和AMH水平上升。18名患者 (60%) 觀察到排卵，卵子大小為12-20毫米。一名患者自然懷孕，三名患者接受了體外受精周期。

此外，王等人研究表明，MSC產(chǎn)生高水平的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2，可增強(qiáng)細(xì)胞存活、增殖和修復(fù)組織損傷的功能。他們的結(jié)論是，間充質(zhì)干細(xì)胞可以修復(fù)卵巢損傷，改善卵巢功能，并刺激再生。

干細(xì)胞治療更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合癥 (GSM)

泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，以前稱為外陰陰道萎縮（VVA）或泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，現(xiàn)在稱為更年期泌尿生殖綜合征（GSM），是一種以缺乏雌激素為特征的綜合征，因此會(huì)出現(xiàn)陰道干燥、性交疼痛，通常是外陰陰道炎（VV）、膀胱炎、泌尿生殖系統(tǒng)疾病。失禁、燒灼感、瘙癢、淋漓、敏感性降低等。陰道微生物群對(duì)于女性婦科和生殖健康非常重要，并通過防止病原微生物（包括性傳播和尿路感染因子）定植發(fā)揮作用。

迄今為止，針對(duì)GSM的治療方法有很多，但沒有一種是完全令人滿意且持久的。由于這些原因，最近的研究探索了使用更具體的非激素替代療法來治療陰道萎縮。除了這些新型替代藥物外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有抗炎和再生作用。

卡薩羅蒂等人連續(xù)三年對(duì)35名42-6歲患者進(jìn)行了病例系列研究?；颊叩闹饕{入標(biāo)準(zhǔn)是（a）絕經(jīng)至少四年，（b）從未接受過激素替代療法（HRT）或局部雌激素，（c）有嚴(yán)重的GSM癥狀，以及（d）有至少四種以下癥狀——陰道干燥、性交困難、復(fù)發(fā)性膀胱炎、膀胱刺痛性里急后重和任何程度的尿失禁。（來源：歐洲醫(yī)學(xué)評(píng)論藥學(xué)科學(xué)）

在應(yīng)用AD-MSC之前，57%的患者描述其癥狀為嚴(yán)重，43%的患者描述為中度。治療六個(gè)月后，54%的人有輕微癥狀，其余的人（46%）沒有任何癥狀，這是一個(gè)令人驚訝的結(jié)果。在接下來的兩年里，這是一個(gè)非常漫長(zhǎng)而令人滿意的時(shí)期，只有三名患者描述了輕微的癥狀，其余的都保持無癥狀。

與迄今為止可用的所有其他療法（例如激光療法、射頻、磁刺激、局部雌激素療法等）相比，GSM治療的這些結(jié)果使MSC成為最持久的療法，并且由于沒有描述任何副作用，也完全安全。

干細(xì)胞治療硬化性苔蘚 (LS)的臨床案例

硬化性地衣是一種慢性疾病，其病因可能是自身免疫性疾病。臨床上表現(xiàn)為一種慢性炎癥性皮膚病。如果不治療，LS可能會(huì)導(dǎo)致肛門生殖器區(qū)域更大程度的疤痕形成和更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

特德斯科等人發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)40名患者的研究，使用1:1的分配比例和計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)將其隨機(jī)分為兩組表。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡超過18歲、組織病理學(xué)診斷為硬化性苔蘚、一般狀況良好、且先前治療已證明失敗。所有患者（AD-SFV和AD-SFV加 PRP）均經(jīng)歷了癥狀減輕和彈性改善，受影響的皮膚和粘膜的水化和萎縮。共有13名患者報(bào)告進(jìn)行性癥狀減輕直至消失；23名患者癥狀明顯改善；4名患者沒有表現(xiàn)出任何變化，有趣的是，兩名患者還轉(zhuǎn)診至白色病變（低色素區(qū)域）的減少?？傮w而言，AD-SVF和AD-SVF加患者的單獨(dú)評(píng)估表明平均臨床評(píng)分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

干細(xì)胞治療直腸陰道瘺

直腸陰道瘺是直腸和陰道之間的異常連接。它們可以是先天性的，也可以是后天性的——通常是在陰道分娩期間或之后、膿腫、各種感染、惡性腫瘤和炎癥性腸病，如慢性病和潰瘍性結(jié)腸炎。直腸陰道瘺的治療具有挑戰(zhàn)性，而且常常不成功。盡管生物治療和手術(shù)相結(jié)合仍無法實(shí)現(xiàn)完全閉合的患者的治療仍然沒有明確的定義。這些患者可能受益于創(chuàng)新的治療方法，例如間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）。

在15名克羅恩病肛周瘺患者的病例系列中，單次注射后，MFAT被證明是有效的?；颊呓邮軉未尉植孔⑸銶FAT治療。六周后，10名患者表現(xiàn)出完全的臨床和儀器緩解，4名患者略有改善，只有1名患者沒有改善。

干細(xì)胞在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力是極其積極的（下圖）。通過再生、分化、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、抗氧化、抗凋亡等機(jī)制，它們帶來了新的治療模式并成功治療了許多疑難疾病。特別是在婦科領(lǐng)域，這些病癥的例子包括不孕癥、多囊卵巢綜合征、阿謝曼綜合征、GSM、直腸陰道瘺、硬化性苔蘚和卵巢早衰。

此外，使用含有MSC的MFAT結(jié)合外科手術(shù)治療與Chron病相關(guān)的直腸陰道瘺 (RVF)，對(duì)于這種微妙、復(fù)雜且迄今為止非常困難的醫(yī)療狀況來說是一種很有前途的方法，解決起來往往效果很差。上述病癥管理起來很復(fù)雜，并且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，這一事實(shí)強(qiáng)調(diào)了這項(xiàng)研究的臨床重要性及其對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的影響。

結(jié)論

總之，最近的研究揭示了干細(xì)胞在治療各種婦科疾病方面的巨大醫(yī)學(xué)潛力。動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)的廣泛研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的使用是安全的，具有長(zhǎng)期且有希望的結(jié)果，并提供多種再生、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛和止痛作用?？咕寡祝┳饔?。

干細(xì)胞（特別是間充質(zhì)干細(xì)胞）在婦科和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用總體上非常有前景，因?yàn)樗鼈兏咝?、安全，并且可以在眾多具有挑?zhàn)性的病例和復(fù)雜疾病中廣泛應(yīng)用，迄今為止，沒有得到成功和持久的治療。未來的研究需要確定它們對(duì)人體影響的確切方式、所需類型和數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)化，并促進(jìn)所有人的獲取和應(yīng)用。

參考資料：Erceg Ivko?i? I, Fure? R, ?osi? V, Mikelin N, Buli? L, Dobrani? D, Brlek P, Primorac D. Unlocking the Potential of Mesenchymal Stem Cells in Gynecology: Where Are We Now? J Pers Med. 2023 Aug 13;13(8):1253. doi: 10.3390/jpm13081253. PMID: 37623503; PMCID: PMC10455325.

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