骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 是成年人關(guān)節(jié)炎中常見的類型，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙的主要原因，也是導(dǎo)致殘疾的第四大原因。

OA最常見于膝關(guān)節(jié)，以進行性軟骨退化、軟骨下骨增生、骨贅形成、半月板退變、韌帶鈣化和滑膜增生等為特征。美國約有3200萬人、全球超過2.4億人患有OA。預(yù)計到2032年，45歲以上人群中約30%患有OA。

骨關(guān)節(jié)炎的治療方法包括早期的非手術(shù)治療和后期的關(guān)節(jié)置換。非手術(shù)治療包括控制體重、運動療法、物理治療、藥物治療等，以減輕疼痛、控制癥狀為主要目的，但治療效果有限，不能阻止疾病的進展，最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙甚至殘疾。

目前，尚缺乏有效手段來干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和/或阻止骨關(guān)節(jié)炎的進展。干細胞具有沿著不同譜系分化的能力，能緩解疼痛，促進軟骨恢復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。

2001年至2021年科學(xué)核心收藏網(wǎng) (Web of Science Core Collection) 的出版物中顯示干細胞被廣泛用于OA研究，其中軟骨修復(fù)和旁分泌功能是目前干細胞機制的研究熱點， 而且干細胞治療已經(jīng)從基礎(chǔ)研究逐步推進到臨床應(yīng)用階段。異基因骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs) 被證實為克羅恩病伴肛瘺的安全且有效的臨床治療手段。目前有關(guān)干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究大多側(cè)重于軟骨修復(fù)機制，而對鎮(zhèn)痛機制的研究相對較少。

本文將重點闡述干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機制，尤其是鎮(zhèn)痛機制的進展，同時對2020年以來的動物實驗和臨床研究的以及2020-2023年干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的最新進展進行評述。以為未來干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)與臨床研究提供參考資料[1]。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機制

分化為軟骨：MSCs可以從軟骨下骨遷移到受損部位，并分化為軟骨細胞和成骨細胞來修復(fù)軟骨和軟骨下骨組織。與軟骨細胞共培養(yǎng)后， MSCs顯著提高軟骨細胞標(biāo)記基因aggrecan、sox-9和col-2的mRNA表達水平，促進軟骨細胞增殖和抑制軟骨細胞凋亡。轉(zhuǎn)化生長因子?β (TGF-β) 通過ERK/JNK信號通路調(diào)節(jié)維生素D的功能，繼而促進MSCs的細胞增殖和遷移，最終影響軟骨細胞分化。

旁分泌：MSCs參與組織修復(fù)的主要方式是旁分泌，通過分泌外泌體、釋放多種具有不同特性 的營養(yǎng)因子來減少組織損傷和促進組織修復(fù)。

抗炎和免疫調(diào)節(jié)：降低趨化因子和炎癥因子的濃度。臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs) 治療后兔血清MMP-3、 MMP-13、白介素-6 (interleukin, IL-6)、IL-8水平較治 療前明顯下降；臍帶間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節(jié)炎軟骨和滑膜具有保護作用，這與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。

“歸巢”調(diào)節(jié)：間充質(zhì)干細胞會優(yōu)先聚集在組織損傷和炎癥部位。在治療骨關(guān)節(jié)炎時，間充質(zhì)干細胞能靶向傳遞到受損的關(guān)節(jié)軟骨，抑制免疫介導(dǎo)的軟骨破壞， 并通過軟骨分化和內(nèi)在殘余修復(fù)的旁分泌刺激促進軟骨修復(fù)。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛的機制

疼痛是一種主觀感受，動物的OA疼痛感受只能通過行為學(xué)的觀察、疼痛相關(guān)通路的檢測來評估， 因此動物OA疼痛模型的參考作用有限。干細胞緩解OA疼痛的研究相對較少，主要聚焦于抗炎作用。

抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：間充質(zhì)干細胞具有特定的免疫調(diào)節(jié)特性和抗炎功能， 產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和抗炎的物質(zhì)，能夠下調(diào)免疫炎癥過程并促進組織再生，緩解大鼠關(guān)節(jié)炎的炎癥?？赡苡腥N方式來適應(yīng)免疫系統(tǒng)。

• ①間充質(zhì)干細胞通過抑制成熟樹突狀細胞的發(fā)育、抑制IL-2誘導(dǎo)的NK細胞增殖和降低NK細胞的細胞毒性來控制先天免疫。
• ②間充質(zhì)干細胞可以通過抑制細胞凋亡和減緩T細胞和B細胞的發(fā)育來調(diào)節(jié)獲得性免疫。
• ③間充質(zhì)干細胞可以將巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞從炎癥 (M1) 表型轉(zhuǎn)換為抗炎 (M2) 表型。
• ④保護神經(jīng)元：間充質(zhì)干細胞可產(chǎn)生GDNF，抑制神經(jīng)炎癥，緩解去神經(jīng)痛，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮保護作用。通過促進免疫細胞分泌或自身分泌營養(yǎng)因子（如TGF-β1、血管生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子等），促進受損神經(jīng)纖維修復(fù)，改善炎癥微環(huán)境。

間充質(zhì)干細胞的“歸巢” ：間充質(zhì)干細胞遷移到損傷部位發(fā)揮其對NP的鎮(zhèn)痛作用。在樹脂毒素介導(dǎo)的NP小鼠模型中， BM-MSCs移植可定向遷移至脊髓背角，通過減輕小膠質(zhì)細胞活化和激活p38MAPK通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。MSCs遷移機制的深入研究可能是提高OA鎮(zhèn)痛療效率的新靶點。

阿片類受體：CXCL1-CXCR2信號傳導(dǎo)相關(guān)的中樞μ阿片受體的激活在BM-MSC緩解痛覺過敏中起著重要作用。

分泌細胞外囊泡抑制疼痛：BM-MSCs可間接通過釋放囊泡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。膠原酶誘導(dǎo)的OA小鼠模型中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs和MSCs分泌組 (secretome) 產(chǎn)生了類似的結(jié)果，均可早期減輕OA疼痛和保護關(guān)節(jié)軟骨。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的動物試驗和臨床研究

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的動物試驗

動物實驗表明，干細胞有利于緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛、 修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨和半月板損傷防止軟骨降解、恢復(fù)軟骨細胞增殖和抑制炎癥反應(yīng)（見表1）。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究

臨床研究表明，干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎有利于緩解關(guān)節(jié)疼痛、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨和半月板損傷、改善生活質(zhì)量（見表2）。MSCs用于膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理尚未廣泛應(yīng)用于臨床，仍處于基礎(chǔ)研究階段，未來可作為新向標(biāo)予以深入研究。

2020-2023期間干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

2021年，韓國仁川天主教關(guān)東大學(xué)醫(yī)學(xué)院國際圣瑪麗醫(yī)院干細胞治療中心在《國際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《干細胞治療膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)炎的方法分類：綜述》的文章[2]。

本研究的目的是通過對當(dāng)前的治療方法進行分類，提高未來間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的一致性。

對27項臨床試驗中使用的治療方法進行了檢查和審查。

治療方法可分為七類：細胞供體、細胞來源、細胞制備、遞送方法、病變準備、伴隨程序和評估。根據(jù)這些程序，為每個子類別分配了分類代碼。干細胞供體又分為自體和異體，干細胞來源包括骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜、胎盤和臍帶。MSC通過細胞擴增或分離過程制備。使用基質(zhì)將它們附著在軟骨缺損處或在關(guān)節(jié)鏡觀察下注射到關(guān)節(jié)中。病變準備類別分為三個子類別：軟骨成形術(shù)、微骨折和軟骨下鉆孔。伴隨手術(shù)類別描述了輔助手術(shù)，例如脛骨高位截骨術(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)研究提出的分類系統(tǒng)有望促進退行性骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細胞療法臨床結(jié)果的有效比較和驗證。此外，如果累積每個類別的臨床結(jié)果分析，就可以找到有效干細胞治療方法的最佳組合。

2022年7月，韓國首爾江東慶熙大學(xué)醫(yī)院發(fā)表在《Stems Cells Translational Medcine》的5年隨訪研究證實，通過向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細胞可安全有效治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過間充質(zhì)干細胞治療的膝骨關(guān)節(jié)炎患者在注射后6個月直至隨訪結(jié)束時，膝骨關(guān)節(jié)疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節(jié)功能狀態(tài)更好。

該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組患者相比，經(jīng)過間充質(zhì)干細胞治療的膝骨關(guān)節(jié)炎患者在注射后6個月直至隨訪結(jié)束時，膝骨關(guān)節(jié)疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節(jié)功能狀態(tài)更好。通過磁共振對這些患者的膝關(guān)節(jié)進行掃描后也發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞顯著延緩了骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)損傷的進展，治療組患者的軟骨損傷在隨訪期間內(nèi)無顯著惡化。

2023年，西比曼生物正式宣布：異體人源脂肪間充質(zhì)祖細胞注射液AlloJoin?III期臨床試驗正式啟動。已完成的隨機、雙盲、對照的多中心II期臨床試驗結(jié)果（96周隨訪）初步表明，AlloJion?在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面具有比較良好的安全性和有效性。AlloJion?采用膝關(guān)節(jié)注射的給藥方式。

這是中國第一個進入III期臨床的針對膝骨關(guān)節(jié)炎的干細胞藥物，有望將來填補中國干細胞產(chǎn)品治療膝骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的空白。

全球干細胞研究治療骨關(guān)節(jié)炎現(xiàn)狀

截至2023年10月26日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究項目達到了152余項，其中一部分已經(jīng)完成了臨床試驗，以及安全性和有效性的初步評價。東亞、西歐、中東和美國是干細胞臨床治療研究的主要地區(qū)。

國內(nèi)研究進展：干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)品

截止2023年4月，國內(nèi)有8款治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷的干細胞新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗?zāi)驹S可，正式進入臨床試驗。根據(jù)中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會的公示信息，共有7個干細胞治療膝骨關(guān)節(jié)和半月板損傷臨床研究備案項目。

總結(jié)

干細胞具有分化和自我更新的能力，通過分化為軟骨、旁分泌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、“歸巢”等機制修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，通過抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、歸巢、調(diào)節(jié)阿片類受體、分泌細胞外囊泡等方式來緩解疼痛。更深入的研究干細胞的歸巢調(diào)節(jié)和干細胞來源外泌體的分子機制，將有助于優(yōu)化干細胞的治療骨關(guān)節(jié)炎的效果。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎有利于改善疼痛和功能評分，其對軟骨信號和MRI形態(tài)學(xué)改善的研究較少，生成軟骨體積的測量需進一步研究。

為了解決臨床轉(zhuǎn)化的有效性和安全性問題，干細胞的來源、 劑量、注射次數(shù)和佐劑等的優(yōu)化尚需相應(yīng)的標(biāo)準來規(guī)范和引領(lǐng)這一領(lǐng)域的研究。

參考資料：

[1]:楊文華,李娟紅. 干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進展[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2023,29(8):565-571. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2023.08.002.

[2]:Lee JS, Shim DW, Kang KY, Chae DS, Lee WS. Method Categorization of Stem Cell Therapy for Degenerative Osteoarthritis of the Knee: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 11;22(24):13323. doi: 10.3390/ijms222413323. PMID: 34948119; PMCID: PMC8704290.

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