近日，《Frontiers in?Neurology》醫(yī)學(xué)雜志，報道了一篇《長期、重復(fù)靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病患者：病例報告》的文章，報告結(jié)果表明患者可以安全地耐受長期、多次輸注自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，沒有任何嚴(yán)重的不良事件。同時自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善PD等進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的體驗。該研究結(jié)果是由美國希望生物科學(xué)公司與UTHealth麥戈文醫(yī)學(xué)院共同進(jìn)行得到的。

帕金森病患者長期、重復(fù)靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞的病例報告

什么是帕金森病

帕金森病 (PD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元優(yōu)先喪失，并涉及整個中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種其他細(xì)胞類型。

PD是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響2-3%≥65歲的人口。

PD的發(fā)病機(jī)制涉及進(jìn)行性多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致基底節(jié)直接運(yùn)動通路的刺激喪失和間接運(yùn)動通路的抑制喪失。

目前，帕金森病無法治愈，但患者通常適合接受基于藥物的治療，在某些情況下還需要接受神經(jīng)外科干預(yù)，例如深部腦刺激 (DBS) 。在眾多可用藥物中，非麥角多巴胺激動劑以及左旋多巴/卡比多巴組合通常是一線治療。然而，使用左旋多巴-卡比多巴治療時，疾病進(jìn)展會出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象，導(dǎo)致“開啟”期間活動能力改善，但“關(guān)閉”期間運(yùn)動功能受損。

由于效果有限，并且許多可用的帕金森病藥物都有副作用，替代療法一直在研究中。由于間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌和多向分化能力，目前正在臨床試驗中評估其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果。

具體而言，MSC分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子，可防止多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生凋亡并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床前研究也證明可以預(yù)防產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的變性。然而，其他研究報道間充質(zhì)干細(xì)胞移植對帕金森病治療的效果相互矛盾，需要進(jìn)一步研究。

在本病例報告中，我們試圖證明多次輸注自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在改善帕金森病女性的體征、癥狀和整體生活質(zhì)量方面的耐受性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的案例展示

在此，我們介紹了一名77歲的女性病例，她于2004年被診斷出患有帕金森病，17年來一直患有嚴(yán)重的神經(jīng)退行性惡化。

最初是左手震顫，后來發(fā)展為齒輪僵硬、運(yùn)動遲緩、舞蹈癥、手足徐動癥、肌張力障礙、軀干搖擺、頭部震顫和運(yùn)動障礙。她過去的病史顯示出其他幾種神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼疾病，包括：脊柱后凸、奎文肌腱炎、遠(yuǎn)端神經(jīng)病、不寧腿綜合癥和失眠，以及肋骨和LS脊柱骨折史。她的手術(shù)史包括全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、扁桃體切除術(shù)和眼部美容手術(shù)。

在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復(fù)性治療選擇。這僅夠幫助她行走；她仍然經(jīng)常跌倒、嚴(yán)重的運(yùn)動障礙和反復(fù)發(fā)作的凍結(jié)。她會從她坐的椅子上滑下來，無法在床上翻身，姿勢非常彎腰，需要內(nèi)部護(hù)理人員的幫助。在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復(fù)性治療選擇。

2019年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項擴(kuò)大準(zhǔn)入方案，為該P(yáng)D患者靜脈注射8次自體HB-adMSC治療。該患者對治療反應(yīng)良好，沒有安全問題，因此我們繼續(xù)她的治療，2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一組12個月一次的輸注。輸注治療產(chǎn)生了與患者帕金森癥狀顯著改善相關(guān)的積極結(jié)果。在完成20次輸注治療后，F(xiàn)DA于2021年1月批準(zhǔn)了患者方案中的另外6次輸注，繼續(xù)以相同劑量進(jìn)行，但間隔時間從每4周一次改為每8周一次（圖1A ）。在大約2.5年的時間里，患者總共接受了26次輸注。

所有26次輸注的第4代培養(yǎng)圖像。圖像是用Leica倒置顯微鏡以50倍放大倍數(shù)拍攝的。

治療和結(jié)果

接受前10次輸注后，她的姿勢明顯改善，運(yùn)動障礙或僵直現(xiàn)象減少，并且沒有顫抖。此外，她的步態(tài)正常，獨(dú)立進(jìn)行日常生活活動 (ADL) 的能力也全面提高?？紤]到她在接受干預(yù)前癥狀的嚴(yán)重程度，這些改善非常顯著。在接受MSC輸注之前，她正在服用高劑量的各種藥物，并且需要24小時的住家護(hù)理人員。

然而，在HB-adMSC干預(yù)后，我們觀察到她的PD癥狀顯著改善，生活質(zhì)量也大大提高。此外，在12次輸注后出現(xiàn)顯著改善后，她停用了Ambien，她的神經(jīng)科醫(yī)生也停用了Sinemet，Azilect和Comtan以及Rytary降低25%。她還開始準(zhǔn)備飯菜和做其他家務(wù)，不再需要護(hù)理人員的幫助。為了評估HB-adMSC治療的有效性，采用了多種評估方法，包括UPDRS評分、神經(jīng)生活質(zhì)量評估和FDG-PET神經(jīng)免疫成像。

帕金森病統(tǒng)一評分

UPDRS評估工具用于評估患者的運(yùn)動功能。具體而言，UPDRS評估中評估的參數(shù)為 (1) 日常生活活動（UPDRS第II部分）、(2) 運(yùn)動檢查（UPDRS第III部分）和 (3) 治療并發(fā)癥（UPDRS第IV部分）。

與基線相比，患者在這些領(lǐng)域中的每一個方面都表現(xiàn)出顯著改善——治療后，患者的UPDRS第II部分、每項日常生活活動均表現(xiàn)出顯著改善（圖2A，左）。此外，UPDRS第二部分的總分也顯示出顯著的提高（分?jǐn)?shù)從18提高到4）（圖2A， 正確的）。

同樣，運(yùn)動檢查UPDRS第III部分評分方面也出現(xiàn)了一些改善，最顯著的變化是患者的僵硬（圖2B，左）。她的運(yùn)動癥狀得到了全面改善，包括休息時顫抖、手部運(yùn)動、腿部敏捷性、步態(tài)以及身體運(yùn)動遲緩和運(yùn)動功能減退（UPDRS第 III部分總分從14分提高到2分）（圖2B）。此外，在HB-adMSC治療后，患者的致殘性運(yùn)動障礙不再嚴(yán)重；UPDRSIV總分從7分提高到0分（圖2C）。

(A)日常生活活動（第二部分）：所有測量參數(shù)均有改善，其中“翻床和調(diào)整床單”以及“震顫”（左）觀察到顯著改善，總體改善總分（右）；

(B)運(yùn)動檢查（第三部分）：僅8次HB-adMSC治療輸注后，“僵硬”就有了重大改善。其他表現(xiàn)出改善的運(yùn)動癥狀包括“面部表情”、“休息時顫抖”、“手部動作”、“腿部敏捷性”、“步態(tài)”和“身體運(yùn)動遲緩和運(yùn)動功能減退”（左），總分顯著改善（正確的）; 

（C)治療的并發(fā)癥（第四部分）：觀察到患者的“疼痛性運(yùn)動障礙”（左）顯著改善，總分總體改善（右）。

成像：氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描

眾所周知，帕金森病相關(guān)模式 (PDRP) 可以通過FDG-PET進(jìn)行識別，勾勒出代謝低下的大腦區(qū)域（頂枕葉和前運(yùn)動皮層）以及正常或代謝亢進(jìn)的其他區(qū)域（小腦、腦橋、丘腦、和豆?fàn)詈耍c疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展和治療反應(yīng)相關(guān)（13-15）。對于該患者，完成了3次FDG-PET掃描，以區(qū)分PDRP型模式中代謝活躍的大腦區(qū)域和代謝不活躍的區(qū)域。

在頂枕皮層，基線代謝率相對較低（SUVR=1.08），F(xiàn)U1時代謝率上升（SUVR=1.15），F(xiàn)U2時代謝率下降（SUVR=1.04），圖3A（左）。圖3A（右）中以頂枕皮層部分為中心的十字光標(biāo)在基線時顯示出相對較低的代謝率（SUVR=1.18），在FU1時上升（SUVR=1.26），隨后在FU2時下降（SUVR=1.15）。

如圖3B（左）所示，SUVR 值從基線時的1.33降至FU1時的1.29，隨后又升至FU2時的1.41。右側(cè)丘腦也觀察到類似的結(jié)果。圖3B（中）中以小腦蚓部為中心的交叉線顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.27）到FU1（SUVR=1.29）的變化極小，隨后在FU2增加（SUVR=1.47）。

同樣，圖3B（右側(cè)）中的十字光標(biāo)（以左側(cè)小腦半球的一個方面為中心）顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.24）降低到FU1（SUVR=1.13），隨后在FU2增加（SUVR=1.22）。在整個左側(cè)小腦半球和右側(cè)小腦半球的不同位置也觀察到類似的變化。

神經(jīng)病學(xué)生活質(zhì)量評估

神經(jīng)生活質(zhì)量調(diào)查用于評估多維方面，包括身體、心理和社會福祉。評估的幾個方面都取得了進(jìn)步。例如，患者的認(rèn)知功能以及她對社會角色和活動的滿意度以及保持社會承諾都有輕微改善。她履行工作職責(zé)的能力也有所提高，焦慮原始評分有所改善（治療后從23分提高到19分），疲勞感也有所改善。此外，上肢和下肢功能的評估也顯示得分略有改善（與UPDRS第II部分和第III部分相關(guān)）。然而，評估中的其他幾個參數(shù)保持穩(wěn)定，沒有改善或惡化的跡象。

實驗室評估

在不同時間點(diǎn)進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）、綜合代謝檢查（CMP）和凝血檢查（CP）的標(biāo)準(zhǔn)實驗室測量，以評估治療的安全性。與基線相比，實驗室值沒有顯示任何異常變化。此外，沒有報告與治療相關(guān)的不良事件或任何嚴(yán)重不良事件。

討論

目前，帕金森病還沒有完全恢復(fù)性的治療方法?，F(xiàn)有帕金森病療法的長期療效存在爭議，這為間充質(zhì)干細(xì)胞治療鋪平了道路。從機(jī)制上講，MSC分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而具有防止多巴胺能神經(jīng)元凋亡并通過釋放成纖維細(xì)胞生長因子2、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮生長因子等刺激神經(jīng)發(fā)生的潛力。還有證據(jù)表明MSC可能在限制多巴胺能神經(jīng)元的退化中發(fā)揮作用。

在此病例報告中，多次輸注HB-adMSC使患者的PD癥狀得到顯著改善，UPRDS評分也證明了這一點(diǎn)，該評分也與FDG-PET掃描中看到的改善相關(guān)。

Shigematsu等人的另一項研究與本報告的結(jié)果一致還證明，在三名PD患者中多次輸注脂肪源性MSC可以改善臨床評分 (UPDRS)。然而，臨床評分結(jié)果的改善并未通過任何影像學(xué)或任何其他臨床評估進(jìn)行進(jìn)一步評估。對于這位患者來說，除了身體上的諸多改善之外，她在生活質(zhì)量方面也經(jīng)歷了一些積極的變化。然而，應(yīng)該指出的是，改善更為明顯，并且在輸注#20之前保持穩(wěn)定，輸注#21-26周圍的一些UPDRS分?jǐn)?shù)略有惡化。

結(jié)論

總體而言，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善帕金森病等進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的體驗。每月自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注具有良好的治療效果，特別是在帕金森病癥狀水平上。治療后患者的運(yùn)動障礙減少，震顫明顯改善，并恢復(fù)了顯著的獨(dú)立能力。這些結(jié)果與她在服藥期間的經(jīng)歷形成了鮮明的對比，在此期間她的大多數(shù)日常生活活動都需要幫助。

此外，患者對自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法的耐受性良好。鑒于帕金森病的進(jìn)行性、慢性性質(zhì)，應(yīng)使用自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行更多研究以證實本研究的結(jié)果。

參考資料：Vij R, Prossin A, Tripathy M, Kim H, Park H, Cheng T, Lotfi D and Chang D (2023) Long-term, repeated doses of intravenous autologous mesenchymal stem cells for a patient with Parkinson’s disease: a case report. Front. Neurol. 14:1257080. doi: 10.3389/fneur.2023.1257080

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