創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是一個(gè)全球性的健康問題，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的治療方法。急性臨床護(hù)理的進(jìn)步提高了創(chuàng)傷性腦損傷后的存活率，但許多患者仍然患有慢性創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)殘疾（即慢性TBI）。專注于康復(fù)和癥狀管理的現(xiàn)有治療方法無(wú)法改變疾病，而且效果有限。因此，慢性創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)殘疾仍然是一個(gè)未滿足的重大醫(yī)療需求。干細(xì)胞療法具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)作用，據(jù)信可以改善疾病。

在這篇文章中，我們回顧了早期干細(xì)胞療法治療創(chuàng)傷性腦損傷的安全性和有效性的臨床研究，這些研究表明干細(xì)胞療法有可能改善創(chuàng)傷性腦損傷急性至慢性期的結(jié)果。

文獻(xiàn)檢索方法

文獻(xiàn)檢索于2021年9月15日至2023年3月2日期間使用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行，以確定本綜述中描述的10項(xiàng)研究。使用了以下搜索詞：（造血）或（單核細(xì)胞）或（間充質(zhì)干細(xì)胞）和（創(chuàng)傷性腦損傷）和（研究）。

創(chuàng)傷性腦損傷：用干細(xì)胞療法改變疾病

現(xiàn)有的治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的方法側(cè)重于康復(fù)和癥狀管理，效果有限且無(wú)法改變疾病。然而，干細(xì)胞療法在早期臨床研究中顯示出通過(guò)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)作用改變疾病，有效治療TBI急性和亞急性期以及慢性TBI相關(guān)殘疾的潛力。創(chuàng)傷性腦損傷的大多數(shù)干細(xì)胞療法干細(xì)胞移植原位存活很短的時(shí)間。

多能成體干細(xì)胞通過(guò)分泌促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、血管生成和內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞遷移和分化的。

多能成體干細(xì)胞還具有抗炎和免疫抑制作用。TBI的細(xì)胞療法干細(xì)胞的移植在原位整合并分化為神經(jīng)細(xì)胞，并存活下來(lái)以形成表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)和形成突觸的復(fù)雜神經(jīng)過(guò)程。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

干細(xì)胞治療急性和亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

干細(xì)胞療法治療急性和亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性休克已經(jīng)在兒科和成人患者中進(jìn)行了研究，在幾個(gè)小型早期臨床研究中使用了各種類型的細(xì)胞（表1）。

表1：干細(xì)胞療法治療急性和亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究。

在早期的臨床研究之后，自體BMMNCs (CEVA101) 的開發(fā)被美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT) 治療TBI的資格。CEVA101目前正處于治療兒童和成人急性重度TBI的2期臨床開發(fā)階段，盡管迄今為止尚未公布結(jié)果。

在一項(xiàng)針對(duì)1名兒童和6名成人亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的小型回顧性非對(duì)照研究中，Zhang等人采用了一種聯(lián)合程序，在顱骨矯正或置換手術(shù)中首先將自體骨髓間質(zhì)細(xì)胞（BMMSC）注入受傷部位，然后通過(guò)靜脈輸注。該研究報(bào)告說(shuō)，Barthel指數(shù)（BI）得分從基線時(shí)的平均30分（即非常依賴）明顯改善到治療后6個(gè)月時(shí)的平均80分（即能夠獨(dú)立生活）。

2013年，在Tian等人進(jìn)行的一項(xiàng)較大的回顧性隊(duì)列對(duì)照研究中，通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔穿刺用自體BMMSCs治療了97名亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性疾病的成年患者，并與69名未治療的對(duì)照組患者進(jìn)行了比較。

在接受細(xì)胞治療的病人中，有24人處于持續(xù)的植物狀態(tài)，73人在基線時(shí)運(yùn)動(dòng)功能受到干擾。2周后，38名(39%)經(jīng)細(xì)胞治療的病人，與14名(20%)對(duì)照組病人相比，創(chuàng)傷性腦損傷癥狀明顯改善，其中11名(46%)經(jīng)細(xì)胞治療的病人，與3名(14%)對(duì)照組病人相比，持續(xù)植物狀態(tài)得到改善，27名(37%)經(jīng)細(xì)胞治療的病人與9名(19%)對(duì)照組病人相比，運(yùn)動(dòng)功能受到干擾得到改善。

在Seledtsov等人進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列對(duì)照研究中，38名亞急性嚴(yán)重創(chuàng)傷性疾病的成年患者通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔穿刺用異體胎兒神經(jīng)和造血干細(xì)胞治療，并與38名接受標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)強(qiáng)化護(hù)理的匹配對(duì)照患者進(jìn)行比較。

在研究中，25名患者接受了一次細(xì)胞治療，12名患者接受了兩次細(xì)胞治療，還有一名患者接受了三次細(xì)胞治療。與對(duì)照組患者（17名患者，45%）相比，細(xì)胞治療的患者死亡率較低（兩名患者，5%）。

此外，與對(duì)照組相比，有更多細(xì)胞治療的病人在格拉斯哥昏迷量表(GCS)上有良好的改善，特別是33名細(xì)胞治療的病人(87%)，而15名對(duì)照組病人(39%)在治療后1周的GCS上有 “良好 “或 “滿意 “的結(jié)果。除去之前提到的死亡病例，Seledtsov等人報(bào)告說(shuō)，研究中沒有與細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

干細(xì)胞治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

已經(jīng)研究了慢性TBI的細(xì)胞療法：

(1) 在兒科和成人患者中使用自體骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞進(jìn)行的開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、非對(duì)照臨床研究；

(2) 在兒童和成人患者中使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行受控、隨機(jī)、盲法臨床研究（表2)。

表2：干細(xì)胞療法治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的細(xì)胞療法臨床研究。

2013年，Wang等人使用Fugl-Meyer評(píng)估（FMA）來(lái)測(cè)量運(yùn)動(dòng)障礙（Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表[FMMS]）、感覺和平衡，并使用FIM來(lái)評(píng)估殘疾和進(jìn)行日常生活活動(dòng)所需的協(xié)助程度。

在該研究中，20名患有慢性創(chuàng)傷后遺癥的兒童或成人患者通過(guò)腰部穿刺接受異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，間隔時(shí)間為5-7天。對(duì)照組患者與之相匹配，沒有接受醫(yī)療治療。

6個(gè)月時(shí)，接受細(xì)胞治療的患者FMA較基線有顯著改善，特別是平均Fugl-Meyer總分、FMMS、平均感覺分值和平均平衡分值。對(duì)照組患者的平均FMA與基線相比沒有顯著變化，特別在6個(gè)月時(shí)，細(xì)胞治療的患者與對(duì)照組患者相比，改善程度明顯更高。接受細(xì)胞治療的患者的平均FIM總、平均自我護(hù)理分值、平均活動(dòng)性分值、平均運(yùn)動(dòng)子分?jǐn)?shù)和平均溝通子分?jǐn)?shù)。細(xì)胞治療的患者在FIM總分、平均自理分、平均活動(dòng)分和平均運(yùn)動(dòng)分方面比對(duì)照組患者有明顯的改善，他們?cè)?個(gè)月時(shí)FIM分?jǐn)?shù)與基線相比沒有明顯的變化。

Wang等人報(bào)告說(shuō)，沒有人因不良事件而死亡或退出，然而，4名細(xì)胞治療的患者在腰椎穿刺后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)低顱壓，在靜脈輸注生理鹽水和采取仰臥位后得到解決。細(xì)胞治療的患者在6個(gè)月時(shí)，頭部和脊柱的MRI都是正常的。

2015年，在一項(xiàng)小型的開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、非對(duì)照的試驗(yàn)研究中，Sharma等人通過(guò)鞘內(nèi)注射1×106個(gè)細(xì)胞/kg的自體BMMNCs治療14名慢性TBI的兒童和成人患者。在6個(gè)月時(shí)，3名患者的功能改善測(cè)量(FIM)有所改善，6名患者有所改善，7名患者的殘疾評(píng)分量表(DRS)沒有變化。此外，7名符合SF-8健康調(diào)查條件的患者在6個(gè)月時(shí)，身體部分的平均值和精神部分的平均值都有改善。

2021年，Kawabori等人發(fā)表了為期1年的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、2期STEMTRA研究（NCT02416492）的6個(gè)月中期數(shù)據(jù)。

STEMTRA是一項(xiàng)多中心試驗(yàn)，旨在評(píng)估異體改良骨髓間質(zhì)細(xì)胞（SB623）立體定向顱內(nèi)植入對(duì)繼發(fā)于結(jié)核病的慢性運(yùn)動(dòng)障礙成年患者的安全性和有效性。

方法：對(duì)為期1年的雙盲、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照、2期STEMTRA試驗(yàn) (NCT02416492) 進(jìn)行的為期6個(gè)月的中期分析評(píng)估了立體定向顱內(nèi)植入SB623對(duì)繼發(fā)性穩(wěn)定慢性運(yùn)動(dòng)障礙患者的安全性和有效性到TBI。該多中心試驗(yàn) (N=63) 中的患者以1:1:1:1的比例隨機(jī)分配至2.5×106、5.0×106、10×106SB623細(xì)胞或?qū)φ铡Ｔ诮邮苁中g(shù)的患者 (N=61) 中評(píng)估了安全性，在接受手術(shù)的隨機(jī)化患者的改良意向治療人群中評(píng)估了療效 (N=61；SB623=46，對(duì)照=15)。

結(jié)果：對(duì)于接受SB623治療的患者，6個(gè)月時(shí)Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表評(píng)分較基線顯著改善的主要療效終點(diǎn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。SB623治療的患者在6個(gè)月時(shí)改善了（LS平均 [SE]）+8.3（1.4）與+2.3（2.5）相比，LS平均差異為6.0（95% CI：0.3-11.8）。次要療效終點(diǎn)較基線有所改善。沒有劑量限制性毒性或死亡，100%的SB623治療患者經(jīng)歷了治療中出現(xiàn)的不良事件，而對(duì)照組患者為93.3%（p=0.25）。

結(jié)論：SB623細(xì)胞植入似乎是安全且耐受性良好的，與對(duì)照組相比，植入SB623的患者在6個(gè)月時(shí)經(jīng)歷了基線運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的顯著改善。

SB623（異體修飾的骨髓間質(zhì)細(xì)胞）被美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)授予RMAT稱號(hào)，用于治療成年患者的慢性創(chuàng)傷性疾病。

討論

盡管本綜述中描述的臨床研究大多是小規(guī)模的、未受控的，并且使用了各種細(xì)胞類型和給藥途徑，但它們?cè)趧?chuàng)傷性腦損傷后的最初幾小時(shí)和幾天都顯示出積極的效果，表現(xiàn)為改善持續(xù)的植物狀態(tài)和紊亂的運(yùn)動(dòng)功能，降低顱內(nèi)壓和相關(guān)器官損傷、昏迷、死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及保留與改善殘疾、日常生活活動(dòng)和功能量表相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)。

在慢性情況下，受傷多年后，對(duì)照和非對(duì)照的臨床研究顯示，細(xì)胞療法改善了運(yùn)動(dòng)障礙（FMA），包括上下肢、感覺和平衡、殘疾（DRS）、生活質(zhì)量（SF-8健康調(diào)查）和日常生活活動(dòng)（FIM），包括自理、移動(dòng)和運(yùn)動(dòng)。

此外，F(xiàn)IM的改善與患者年齡較低、受傷后時(shí)間較短以及受傷時(shí)格拉斯哥昏迷量表較輕有關(guān)。

結(jié)論

創(chuàng)傷性腦損傷的負(fù)擔(dān)是一個(gè)巨大的未滿足的醫(yī)療需求，然而，早期的臨床研究表明，干細(xì)胞療法有可能成為創(chuàng)傷性腦損傷急性至慢性階段的安全和有效的治療方法，這強(qiáng)烈支持其進(jìn)一步的臨床發(fā)展，以增強(qiáng)現(xiàn)有的專注于急性臨床護(hù)理、康復(fù)和癥狀管理的方法。

參考資料：

Masahito Kawabori、Dai Chida、Bijan Nejadnik、Anthony H. Stonehouse 和 David O. Okonkwo (2022) 急性和慢性創(chuàng)傷性腦損傷的細(xì)胞療法, Current Medical Research and Opinion, 38:12, 2183-2189, DOI: 10.1080/03007995.2022 .2141482

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