近年來(lái)，美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校在《springer Link》上發(fā)表一篇關(guān)于人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療卵巢早衰的新方法，報(bào)道中顯示間充質(zhì)干細(xì)胞療法可作為用于激活卵巢皮質(zhì)中剩余的原始卵泡以恢復(fù)生殖潛力的新方法。

美國(guó)伊利諾伊大學(xué)：干細(xì)胞療法成為治療卵巢早衰的新方法

卵巢早衰 (POI) 是一種以40歲之前卵巢功能喪失為特征的疾病。臨床表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺機(jī)能減退狀態(tài)，誘發(fā)原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕和雌激素缺乏的跡象。

POI的發(fā)病率因年齡而異，到35歲時(shí)，每250名女性中就有1名發(fā)病，到40歲時(shí)，每100名女性中就有1名發(fā)病。診斷依據(jù)是促卵泡激素水平升高（>25IU/L）兩次，間隔1個(gè)月，同時(shí)雌二醇水平降低（<50pg/mL）和40 歲以下女性閉經(jīng)至少4個(gè)月。當(dāng)診斷POI以排除潛在病因時(shí)，評(píng)估是必要的。很多時(shí)候，POI是醫(yī)源性的，由手術(shù)、化學(xué)療法或放射療法引起。自發(fā)性POI的其他病因包括 Turner綜合征或Turner馬賽克變體、脆性X綜合征和自身免疫性疾病。在許多情況下，病因仍然未知。

無(wú)論是在POI的情況下，還是在自發(fā)絕經(jīng)的情況下，卵巢皮質(zhì)中仍然存在少量原始卵泡。由于不發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家的生育延遲，許多婦女在未完成生育的情況下發(fā)生POI或進(jìn)入更年期。對(duì)于這些女性來(lái)說(shuō)，如果她們沒(méi)有在生命早期儲(chǔ)存卵母細(xì)胞或胚胎，建立家庭的唯一選擇是使用捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞或收養(yǎng)，這會(huì)帶來(lái)巨大的成本、心理影響和道德挑戰(zhàn)。

此外，在某些宗教團(tuán)體或社會(huì)中，他們可能會(huì)被勸阻甚至禁止。對(duì)于患有POI的女性，廣泛的研究集中在如何招募她們剩余的卵泡、激活它們并發(fā)揮她們的生殖潛力。這篇綜述描述了目前為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而采取的各種干細(xì)胞治療方法。

干細(xì)胞療法治療卵巢早衰

干細(xì)胞是獨(dú)特的多能細(xì)胞，具有在適當(dāng)條件下分化成任何細(xì)胞類(lèi)型的能力。研究人員研究了它們作為新卵泡單位前體的潛在用途，或者它們是否可用于激活卵巢皮質(zhì)中剩余的原始卵泡以恢復(fù)生殖潛力（表1和表2）。

羊膜干細(xì)胞

羊膜是覆蓋發(fā)育中的胚胎并將其保持在羊水中的膜。它被認(rèn)為是一種廢物，通常在交貨后被丟棄；然而，人類(lèi)羊膜干細(xì)胞 (hAMSC) 可以從該膜中分離出來(lái)。

hAMSC已被證明具有自動(dòng)再生能力，具有多種分化能力，并提供與其他多能間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 相似的抗炎作用。hAMSC分泌人生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、生長(zhǎng)分化因子-9（GDF-9）、白血病抑制因子（LIF）和其他干細(xì)胞因子，大多數(shù)具有組織愈合特性。

劉等人證明在POI誘導(dǎo)的小鼠中移植hAMSC會(huì)降低炎性細(xì)胞因子，表明組織損傷的解決。這些小鼠還表現(xiàn)出雌激素增加和FSH 減少，證實(shí)卵巢功能恢復(fù)導(dǎo)致成功懷孕。

臍帶干細(xì)胞

臍帶是MSC的另一個(gè)豐富來(lái)源；臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 是多能、非造血祖細(xì)胞，可分化成多種細(xì)胞系。

穆罕默德等人表明將UCMSC給藥到化療誘導(dǎo)的POI小鼠的卵巢中可恢復(fù)卵巢功能和生育潛力。治療后，F(xiàn)SH水平顯著下降，血清AMH升高水平，恢復(fù)排卵和懷孕，然后分娩幼崽。因此，在POI 小鼠中用UCMSC治療解決了卵巢的內(nèi)分泌和外分泌功能。

楊等人證明UCMSC的生殖效應(yīng)可能是由于卵巢血管生成增加，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖和卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。

胎盤(pán)源干細(xì)胞

與其他類(lèi)型的干細(xì)胞相比，人胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (hPMSC) 很容易獲得。這些多能和非造血祖細(xì)胞具有高分化和增殖潛力。

尹等人證明通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞靜脈內(nèi)應(yīng)用hPMSC在自身免疫介導(dǎo)的POI小鼠中恢復(fù)卵巢功能。他們觀(guān)察到細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），它抑制炎癥并有助于卵巢功能的恢復(fù)。他們還注意到干擾素γ (IFN-γ) 的同時(shí)減少，干擾素抑制排卵并促進(jìn)卵泡閉鎖。hPMSC治療兩周后，發(fā)情周期數(shù)增加，雌激素產(chǎn)生增加，同時(shí)FSH減少，從而證實(shí)卵巢內(nèi)分泌功能恢復(fù)。此外，他們描述了hPMSC移植后小鼠的血流量增加和顆粒細(xì)胞凋亡減少。

人類(lèi)經(jīng)血干細(xì)胞

月經(jīng)源性干細(xì)胞 (MenSC) 顯示出與其他間充質(zhì)干細(xì)胞相似的多能性和高度增殖性特征。MenSC表達(dá)MSC標(biāo)記并在體外生長(zhǎng)并粘附在培養(yǎng)表面上。

王等人。證明靜脈注射MenSC可以通過(guò)刺激細(xì)胞增殖來(lái)修復(fù)卵巢損傷并改善卵巢功能。

脂肪干細(xì)胞

脂肪來(lái)源的干細(xì)胞 (ASC) 很容易大量收獲。它們可以從手臂、大腿或腹部的皮下脂肪組織中獲得，因?yàn)檫@些區(qū)域往往有更多的脂肪細(xì)胞。

馬沙耶基等人對(duì)9名女性進(jìn)行腹部組織脂肪干細(xì)胞分離，分離 ASC后，經(jīng)陰道注射細(xì)胞；然而，由于技術(shù)困難，他們對(duì)2名患者進(jìn)行了腹腔鏡移植。共有4名患者表現(xiàn)出月經(jīng)周期恢復(fù)，4名患者FSH水平下降。這種方法似乎是一種可行、安全和創(chuàng)新的POI治療方法，盡管文獻(xiàn)中報(bào)道的研究很少。需要更多的基礎(chǔ)和人體研究來(lái)更好地了解ASC治療POI的臨床適用性。

骨髓干細(xì)胞

骨髓干細(xì)胞（BMSC）是一種免疫原性低的成體干細(xì)胞。與其他干細(xì)胞相似，它們具有增殖和多能潛能，并且在適當(dāng)?shù)臈l件下，它們分化成骨、軟骨和脂肪細(xì)胞。此外，BMSC易于在體外分離和生長(zhǎng)。它們?cè)谠鰪?qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的作用使它們成為修復(fù)組織損傷的理想藥物。

古普塔等人發(fā)表了一篇病例報(bào)告，其中一名圍絕經(jīng)期婦女在 BMSC移植后8周成功懷孕。

在一項(xiàng)針對(duì)30名POI女性的研究中，Gabr等人給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），然后分離自體BMSC，在腹腔鏡引導(dǎo)下注入卵巢動(dòng)脈。他們報(bào)告了一次成功懷孕和86.7%接受治療的女性的荷爾蒙水平總體改善。18名女性發(fā)生了自發(fā)排卵，而3名女性接受了體外受精。

Herraiz等人報(bào)道了他們對(duì)一組15名卵巢反應(yīng)較差的女性進(jìn)行的研究，這些女性接受了10mg/kg/天的G-CSF皮下給藥5天，以促進(jìn)干細(xì)胞動(dòng)員到外周血，然后通過(guò)單采術(shù)收集干細(xì)胞。外周血中通過(guò)CD34評(píng)估的循環(huán)干細(xì)胞水平≥10個(gè)細(xì)胞/μL。細(xì)胞通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)管插入卵巢動(dòng)脈，導(dǎo)致81.3%女性的卵泡計(jì)數(shù)提高，妊娠率提高 33.3%，5例妊娠和3例活產(chǎn)。與其他類(lèi)型的干細(xì)胞類(lèi)似，BMSC 或BMSC分泌組可用于治療POI顯著的結(jié)果已在人類(lèi)身上得到證實(shí)，我們相信這些結(jié)果可能會(huì)給未來(lái)的許多患者帶來(lái)希望。然而，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

通過(guò)以上這些實(shí)驗(yàn)，我們可以明確得知：采用干細(xì)胞移植的方式，可以修復(fù)卵巢，用于治療卵巢早衰安全有效。同時(shí)也可改善更年期癥狀，逆轉(zhuǎn)女性衰老。干細(xì)胞技術(shù)將為卵巢早衰患者帶來(lái)生育希望，為提高生育力貢獻(xiàn)重要力量。

參考資料：

Ulin, M., Cetin, E., Hobeika, E. et al. Human Mesenchymal Stem Cell Therapy and Other Novel Treatment Approaches for Premature Ovarian Insufficiency. Reprod. Sci. 28, 1688–1696 (2021). https://doi.org/10.1007/s43032-021-00528-z.

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