來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心

10月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心關(guān)于發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》的通告（2022年 第4號(hào)）

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南

（試行）

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心

2022年10月

目錄

• 一、 目的   
• 二、 法規(guī)依據(jù)
• 三、 范圍    
• 四、 原則 
• 五、 人員 
• 六、 廠房、設(shè)施與設(shè)備
• 七、 供者篩查與供者材料  
• 八、 物料與產(chǎn)品  
• 九、 生產(chǎn)管理 
• 十、 質(zhì)量管理  
• 十一、 產(chǎn)品追溯系統(tǒng)
• 十二、 其他 
• 十三、 術(shù)語(yǔ) 

一、目的

我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域當(dāng)前處于快速發(fā)展的階段，為進(jìn)一步推進(jìn)該領(lǐng)域的健康發(fā)展，基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知以及針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，提出本指南，主要為細(xì)化和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，旨在為細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)意見(jiàn)，同時(shí)，也可作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展各類現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要參考。

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品行業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)更加先進(jìn)和完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)手段或者與本指南中有不相適應(yīng)的內(nèi)容，據(jù)此，生產(chǎn)企業(yè)可提供詳細(xì)的說(shuō)明及科學(xué)、完整的支持理由和依據(jù)，以證明其生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的可控性。隨著未來(lái)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的深入和經(jīng)驗(yàn)的積累，針對(duì)本指南內(nèi)容后續(xù)將逐步修訂和完善。

二、法規(guī)依據(jù)

• 1.《中華人民共和國(guó)藥品管理法》
• 2.《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》
• 3.《中華人民共和國(guó)生物安全法》
• 4.《中華人民共和國(guó)藥典》
• 5.《藥品注冊(cè)管理辦法》
• 6.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
• 7.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄
• 8.《藥品注冊(cè)核查管理規(guī)定》
• 9.《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》
• 10.《藥品召回管理辦法》
• 11.《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》
• 12.《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》
• 13.《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》
• 14.《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》
• 15.藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程

三、范圍

（一）本指南所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱細(xì)胞產(chǎn)品）是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

（二）本指南適用于細(xì)胞產(chǎn)品從供者材料的運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)到成品放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^(guò)程。

直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物等）的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行等過(guò)程應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求。

（三）因細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料來(lái)源于人體，其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家生物安全和人類遺傳資源管理的相關(guān)規(guī)定，防止引入或傳播傳染病病原體。

四、原則

（一）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)具有以下特殊性：

• 1.供者材料來(lái)源于人體，可能含有傳染病病原體。
• 2.供者材料的質(zhì)量受其來(lái)源、類型、特性等因素影響，具有差異性。自體細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要充分考慮供者材料個(gè)體化差異的影響，制定合理的工藝步驟和參數(shù)并在經(jīng)批準(zhǔn)的范圍內(nèi)實(shí)施生產(chǎn)。
• 3.受供者材料來(lái)源和產(chǎn)品類型影響，產(chǎn)品生產(chǎn)批量差異可能較大，生產(chǎn)組織模式相對(duì)靈活，生產(chǎn)與臨床需求結(jié)合更為緊密。
• 4.溫度和時(shí)限對(duì)供者材料和產(chǎn)品的質(zhì)量具有更為顯著的影響。
• 5.由于細(xì)胞產(chǎn)品為活細(xì)胞，包含維持細(xì)胞生存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，供者材料采集后的生產(chǎn)過(guò)程受到污染后更利于微生物的繁殖和擴(kuò)散，且無(wú)法終端滅菌，污染不易去除。
• 6.自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的產(chǎn)品，一旦發(fā)生混淆或差錯(cuò)，造成供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品與患者之間的不匹配，可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重后果。

（二）鑒于細(xì)胞產(chǎn)品的以上特殊性，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)從供者材料采集到患者使用的全過(guò)程采取特殊控制措施，至少包括：

• 1.對(duì)從供者材料的接收直至成品儲(chǔ)存運(yùn)輸?shù)娜^(guò)程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，以保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控。
• 2.建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設(shè)施、設(shè)備，預(yù)防和控制產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，防止引入、傳播病原體。
• 3.在供者材料運(yùn)輸、接收及產(chǎn)品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸全過(guò)程中監(jiān)控供者材料、產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫度及操作時(shí)限，確保在規(guī)定的溫度和時(shí)限內(nèi)完成相應(yīng)的操作。
• 4.產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程應(yīng)當(dāng)尤其關(guān)注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產(chǎn)過(guò)程可能對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)的污染或交叉污染，以及不同載體生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的交叉污染等。
• 5.從供者材料采集到患者使用的全過(guò)程中，供者材料、中間產(chǎn)品或成品應(yīng)當(dāng)予以正確標(biāo)識(shí)且可追溯，防止混淆和差錯(cuò)。

五、人員

（一）生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

（二）從事細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)工作（包括清潔、維修人員等）的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)生物安全防護(hù)的培訓(xùn)并獲得授權(quán)，所有培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于生物安全的相關(guān)規(guī)定，尤其是預(yù)防傳染病病原體傳播的相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。

（三）生產(chǎn)期間，從事載體生產(chǎn)的人員如未按規(guī)定采取有效的去污染措施不得進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域。

六、廠房、設(shè)施與設(shè)備

（一）直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品時(shí)，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。

（三）宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級(jí)別可適當(dāng)降低，應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性。

（四）細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級(jí)別可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

潔凈度級(jí)別	生產(chǎn)操作示例
B級(jí)背景下的A級(jí)	1.處于未完全密閉狀態(tài)下的生產(chǎn)操作和轉(zhuǎn)移；2.無(wú)法除菌過(guò)濾的溶液和培養(yǎng)基的配制；3.載體除菌過(guò)濾后的分裝。
C級(jí)背景下的局部A級(jí)	1.生產(chǎn)過(guò)程中采用無(wú)菌注射器對(duì)處于密閉狀態(tài)下的產(chǎn)品和生產(chǎn)用溶液進(jìn)行穿刺取樣等操作；2.病毒載體生產(chǎn)用細(xì)胞的傳代操作；3.可除菌過(guò)濾的溶液和培養(yǎng)基的除菌過(guò)濾；4.載體的除菌過(guò)濾。
C級(jí)	1.可除菌過(guò)濾的載體的純化操作；2.可除菌過(guò)濾的溶液和培養(yǎng)基的配制。
D級(jí)	1.采用密閉管路轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、溶液或培養(yǎng)基；2.采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品、載體的生產(chǎn)操作（如在隔離器中進(jìn)行產(chǎn)品的無(wú)菌分裝）、取樣；3.質(zhì)粒生產(chǎn)用工程菌或病毒載體生產(chǎn)用細(xì)胞在密閉罐中的發(fā)酵或培養(yǎng)。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)有單獨(dú)的隔離區(qū)域或設(shè)備予以貯存，與其它供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)存區(qū)域分開(kāi)，且采用獨(dú)立的儲(chǔ)存設(shè)備，隔離區(qū)域和儲(chǔ)存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識(shí)。

（六）用于供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的傳染病病原體標(biāo)志物檢查，或?qū)袀魅静〔≡w樣品進(jìn)行檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于實(shí)驗(yàn)室生物安全的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。

七、供者篩查與供者材料

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供者篩查和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及供者材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并綜合考慮微生物的生物安全等級(jí)、傳染病類別和細(xì)胞產(chǎn)品的預(yù)定用途等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，定期回顧其適用性。企業(yè)不得接收不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供者材料。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇具有合法資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為供者材料采集和細(xì)胞產(chǎn)品使用的機(jī)構(gòu)，并明確雙方職責(zé)。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估情況會(huì)同企業(yè)有關(guān)部門對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，以確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)供者篩查和檢測(cè)、供者材料采集以及產(chǎn)品的使用符合相關(guān)要求。

（三）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和認(rèn)可的操作規(guī)程，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評(píng)估方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可的程序，并明確現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)的內(nèi)容、周期、審計(jì)人員組成及資質(zhì)。

（四）企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，確定經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單，并建立每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檔案。

（五）企業(yè)應(yīng)當(dāng)與經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)雙方的職責(zé)，供者材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、接收規(guī)程和/或細(xì)胞產(chǎn)品的使用。

（六）企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集供者材料和使用細(xì)胞產(chǎn)品的情況進(jìn)行回顧和評(píng)估，一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)出現(xiàn)不符合操作規(guī)程，可能會(huì)對(duì)患者造成不利影響的情況，應(yīng)當(dāng)及時(shí)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取糾正措施和預(yù)防措施，必要時(shí)不再納入合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單。

（七）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運(yùn)輸、接收的書(shū)面要求，詳細(xì)說(shuō)明供者材料的采集方法、保存和運(yùn)輸條件以及接收的標(biāo)準(zhǔn)。

（八）企業(yè)對(duì)每批接收的供者材料，至少應(yīng)當(dāng)檢查以下各項(xiàng)內(nèi)容：

• 1.來(lái)源于合法且經(jīng)企業(yè)評(píng)估認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
• 2.運(yùn)輸過(guò)程中的溫度和時(shí)限監(jiān)控記錄完整，溫度和時(shí)限符合規(guī)定要求；如對(duì)供者材料采集后的儲(chǔ)存溫度和時(shí)限有特殊要求，還應(yīng)有完整的溫度和時(shí)間監(jiān)控記錄，且符合標(biāo)準(zhǔn)要求。
• 3.包裝完整無(wú)破損。
• 4.包裝標(biāo)簽內(nèi)容完整，至少含有能夠追溯到供者的個(gè)體識(shí)別碼、采集日期和時(shí)間、采集量及實(shí)施采集的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱等信息；如采用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的，包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)能追溯到上述信息。
• 5.供者材料采集記錄。
• 6.供者篩查和臨床檢驗(yàn)結(jié)果，至少應(yīng)當(dāng)有檢查特定傳染病病原體標(biāo)志物的結(jié)果。

（九）已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運(yùn)輸、接收、貯存、發(fā)放或轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)與其他供者材料彼此隔離，每個(gè)包裝都應(yīng)有明顯標(biāo)識(shí)。

（十）投產(chǎn)使用前，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每批供者材料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：

• 1.確認(rèn)供者材料來(lái)自于合法的且經(jīng)過(guò)企業(yè)評(píng)估認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者，并按照上述第（八）中第4條內(nèi)容核對(duì)相關(guān)信息。
• 2.供者材料從醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集結(jié)束至企業(yè)放行用于生產(chǎn)前的儲(chǔ)存溫度和時(shí)限符合規(guī)定要求。
• 3.供者材料包裝完整，無(wú)破損。
• 4.運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中出現(xiàn)的偏差已按相關(guān)規(guī)程進(jìn)行調(diào)查和處理。

八、物料與產(chǎn)品

（一）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料，如細(xì)胞株/系、工程菌、載體、動(dòng)物來(lái)源的試劑和血清等，企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證其來(lái)源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，防止引入外源因子。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并確定主要物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、血清、飼養(yǎng)細(xì)胞、一次性耗材等）。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)有記錄。對(duì)主要物料應(yīng)開(kāi)展入廠檢驗(yàn)，并可根據(jù)特定風(fēng)險(xiǎn)，考慮建立降低風(fēng)險(xiǎn)的其他措施（如加強(qiáng)質(zhì)量控制等）。

（三）用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等）標(biāo)志物檢測(cè)的體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的產(chǎn)品，且應(yīng)當(dāng)首選獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的用于血源篩查的產(chǎn)品。

（四）供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)。

（五）應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

九、生產(chǎn)管理

（一）細(xì)胞產(chǎn)品根據(jù)其工藝特點(diǎn)，產(chǎn)品批次可考慮定義為：在同一生產(chǎn)周期中，采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數(shù)量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。單一批次所生產(chǎn)出來(lái)的所有細(xì)胞的總量為此次生產(chǎn)的批量。

（二）細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

• 1.采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序。
• 2.采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟；如有未模擬的無(wú)菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并書(shū)面說(shuō)明不開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬的合理性。
• 3.需要較長(zhǎng)時(shí)間完成的無(wú)菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，說(shuō)明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時(shí)長(zhǎng)的合理性。
• 4.對(duì)微生物生長(zhǎng)有抑制作用從而可能影響無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)果的無(wú)菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后可不包含在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)中。
• 5.同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，每條生產(chǎn)線在成功通過(guò)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的首次驗(yàn)證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯(lián)用的方法，至少每班次半年進(jìn)行1次無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，每次至少一批。使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，如采用極值法進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)模擬某些生產(chǎn)操作的最差條件；如采用矩陣法進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯(lián)用方法的，應(yīng)當(dāng)書(shū)面說(shuō)明理由及其合理性，模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無(wú)菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。

（三）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，其工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

• 1）采用自體供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝有一定的特殊性，其驗(yàn)證所用的供者材料可來(lái)源于健康志愿者；如果來(lái)源于患者的，可采用同步驗(yàn)證的方式。
• 2）對(duì)于用自體供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件。如同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，或者同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器的，最多可同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線數(shù)量，或隔離器的數(shù)量，同時(shí)還應(yīng)將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)芰Φ扔绊懸蛩刈鳛樽畈顥l件予以考慮，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

（四）直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證至少應(yīng)包含三個(gè)連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。

（五）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如：

• 1.含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中應(yīng)與其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品相互隔離。
• 2.采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品。
• 3.同一生產(chǎn)區(qū)域的不同生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，宜采用密閉系統(tǒng)，如無(wú)法保證全部生產(chǎn)過(guò)程的密閉控制，則應(yīng)充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取有效的控制措施，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、直接操作人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 4.同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。還應(yīng)采取有效的控制措施，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 5.同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)其進(jìn)行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的控制措施，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
• 6.采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)對(duì)培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨(dú)立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈程度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆。
• 7.密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開(kāi)啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取有效的應(yīng)急措施。

（六）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)工序環(huán)境微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施。處理被污染的產(chǎn)品或物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中檢出的微生物進(jìn)行鑒定并評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

（七）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯(cuò)，如：

• 1.生產(chǎn)過(guò)程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識(shí)，低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)。
• 2.自體細(xì)胞產(chǎn)品供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息中應(yīng)當(dāng)有可識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼）。
• 3.生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對(duì)供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息，尤其是用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼），核對(duì)應(yīng)有記錄。
• 4.生產(chǎn)過(guò)程中需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識(shí)的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所標(biāo)識(shí)信息的正確性，自體細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)與自體供者材料上用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼）一致，確認(rèn)應(yīng)有記錄。

（八）細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進(jìn)行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應(yīng)有記錄。

（九）直接接觸細(xì)胞產(chǎn)品的無(wú)菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性耗材。

（十）生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運(yùn)有特殊要求的，如溫度、時(shí)限等，應(yīng)當(dāng)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)條件有明確的規(guī)定，并在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)控，且有相應(yīng)記錄。

（十一）生產(chǎn)過(guò)程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應(yīng)當(dāng)原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)域。處理過(guò)程應(yīng)符合國(guó)家醫(yī)療廢物處理的相關(guān)規(guī)定。

十、質(zhì)量管理

（一）細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應(yīng)該按規(guī)定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產(chǎn)品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細(xì)胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時(shí)間可進(jìn)行如下適當(dāng)?shù)恼{(diào)整：

1.供者材料的留樣自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣，稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣要求或不保存留樣的，應(yīng)書(shū)面說(shuō)明其合理性。

2.物料的留樣關(guān)鍵物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、血清、飼養(yǎng)細(xì)胞等）對(duì)調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題至關(guān)重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)有效期或貨架期內(nèi)的關(guān)鍵物料保存留樣。

3.成品的留樣

①成品留樣量可以根據(jù)不同細(xì)胞產(chǎn)品的批量適當(dāng)減少。

②因滿足臨床必需，確實(shí)無(wú)法留樣的，應(yīng)當(dāng)在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息。

③需要縮短留樣保存時(shí)間的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)價(jià)并有相應(yīng)報(bào)告。

④因產(chǎn)品有效期較短，而需要延長(zhǎng)其留樣保存時(shí)間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細(xì)胞低溫凍存后不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為病毒檢測(cè)的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的，企業(yè)應(yīng)考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品的留樣替代成品留樣）。

⑤無(wú)法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

（二）細(xì)胞產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)開(kāi)展質(zhì)量檢驗(yàn)并符合要求，放行前的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細(xì)胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實(shí)供者材料或細(xì)胞的來(lái)源信息，并確認(rèn)其與患者之間的匹配性。使用檢驗(yàn)完成前即投入使用的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)評(píng)估供者材料對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（三）細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識(shí)別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

（四）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯(cuò)誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運(yùn)輸過(guò)程中超標(biāo)，應(yīng)當(dāng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理并展開(kāi)調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報(bào)告。必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)產(chǎn)品召回。

十一、??產(chǎn)品追溯系統(tǒng)

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和追溯系統(tǒng)，確保在供者材料運(yùn)輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過(guò)程中，來(lái)源于不同供者的產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生混淆、差錯(cuò)，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行，直至成品運(yùn)輸和使用的全過(guò)程。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每一個(gè)供者編制具有唯一性的編號(hào)（或代碼），用于標(biāo)識(shí)供者材料和產(chǎn)品。

（三）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書(shū)面操作規(guī)程，規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放過(guò)程中正確標(biāo)識(shí)與核對(duì)標(biāo)識(shí)信息的操作和記錄，確?？勺R(shí)別供者且具有唯一性的編號(hào)（或代碼）不會(huì)發(fā)生標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或遺漏，確保供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

（四）企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時(shí)交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。

十二、??其他

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊(cè)。產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需要現(xiàn)場(chǎng)配制的，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無(wú)菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時(shí)限，轉(zhuǎn)運(yùn)方式等，必要時(shí)可以圖片或視頻形式說(shuō)明。

（二）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的制度，定期對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。

十三、術(shù)語(yǔ)

下列術(shù)語(yǔ)含義是：

（一）供者：指提供用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細(xì)胞或組織的個(gè)體，可以是健康人，也可以是患者。

（二）供者材料：指從符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者獲得的用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細(xì)胞或組織等。

（三）載體：指由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質(zhì)的工具，如質(zhì)粒、病毒或細(xì)菌等，它們被修飾以轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)。對(duì)于CAR-T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，載體是為疾病治療提供藥效活性的重要組成部分。

（四）自體細(xì)胞產(chǎn)品：指將從患者采集到的細(xì)胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再用于同一患者體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)品。

（五）生產(chǎn)區(qū)域：指建筑物內(nèi)一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間，通常配備相對(duì)獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)（包括通風(fēng)、溫度和必要的濕度調(diào)節(jié)，以及必要的空氣過(guò)濾凈化）和人、物流通道。

（六）生產(chǎn)操作間：指在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)相互物理隔離的若干區(qū)域或房間，用于特定產(chǎn)品或工序的生產(chǎn)操作，通常配備固定的設(shè)備和儀器，并嚴(yán)格控制人員的進(jìn)出和物料、產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移，以降低污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。

（七）密閉系統(tǒng)：指為了避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境而設(shè)計(jì)和操作使用，且可經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)。產(chǎn)品或物料被轉(zhuǎn)入該密閉的系統(tǒng)時(shí)，必須以非暴露的方式（例如通過(guò)無(wú)菌連接器或密閉的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)）進(jìn)行，避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境。如需打開(kāi)密閉的系統(tǒng)（例如進(jìn)行暴露的無(wú)菌操作、安裝過(guò)濾器或進(jìn)行組件連接等），在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進(jìn)行消毒或滅菌（非無(wú)菌環(huán)境下暴露），且應(yīng)對(duì)其“回到密閉狀態(tài)”的能力進(jìn)行必要的確認(rèn)或驗(yàn)證。

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。