前言：近年來，科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展推動了干細胞療法在糖尿病腎病治療領(lǐng)域的顯著突破。特別是在修復(fù)受損腎臟組織、改善腎功能及延緩疾病進展方面，干細胞療法展現(xiàn)出了卓越的效果，成為糖尿病腎病研究的重要方向。2024年，一系列關(guān)鍵性研究成果的發(fā)布和臨床試驗的深入進行，為糖尿病腎病患者帶來了前所未有的治療希望。值此2024年終之際，讓我們共同回顧這一年中干細胞治療糖尿病腎病所取得的重大進展，深入了解該領(lǐng)域的最新動態(tài)。
糖尿病腎病（Diabetic Nephrothy，DN）是由高血糖、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等因素導(dǎo)致全身代謝異常，從而引發(fā)的慢性腎臟疾病，是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。
糖尿病腎病的臨床特征為蛋白尿、高血壓、水腫、貧血、漸進性腎功能損害。據(jù)統(tǒng)計，約有25%-40%的糖尿病患者最終會發(fā)展成糖尿病腎病。糖尿病腎病伴隨嚴重腎損害的同時增加患心血管疾病的危險，糖尿病腎病已成為終末期腎病的主要原因。病程具有漸進性和不可逆性，是臨床較為棘手的醫(yī)學(xué)難題。
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目前，盡管現(xiàn)有的藥物治療能夠在一定程度上有效控制血糖并保護腎臟功能，但長期用藥可能會引發(fā)諸如低血壓、高鉀血癥以及腎功能進一步惡化等一系列副作用。此外，傳統(tǒng)藥物療法往往只能緩解癥狀而無法根治糖尿病腎病，導(dǎo)致許多患者的病情隨著時間推移而逐漸加重。因此，臨床上迫切需要開發(fā)一種既安全又有效的新型治療方法來應(yīng)對糖尿病腎病。
近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療糖尿病腎病作為一種新興的治療方法。研究表明干細胞療法對腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復(fù)的作用，干細胞因具有減輕炎癥反應(yīng)、再生胰島β細胞/腎細胞、修復(fù)腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究中。
以下是2024年干細胞治療糖尿病腎病的最新研究進展：
2024年干細胞治療糖尿病腎病最新研究進展，距離治愈更近一步？
2024年4月24日，伊斯蘭堡巴基斯坦美國醫(yī)院牽頭在期刊《F1000Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體華通氏膠間充質(zhì)干細胞和外泌體療法對糖尿病腎衰竭安全有效》的病例報告。[1]
介紹的病例患者為70歲男性，患有2型糖尿病引起的V期慢性腎病，接受了同種異體人臍帶來源的華通氏膠間充質(zhì)干細胞 (hWJ-MSCs) 和外泌體治療。該手術(shù)包括靜脈輸注1億個干細胞和1000億個外泌體。
- 根據(jù)實驗室結(jié)果和KDQOL-36TM問卷的評估，輸注后第一到第四個月腎臟狀況顯著改善。（見圖1）
- 干細胞治療后，患者的腎臟健康狀況出現(xiàn)了顯著好轉(zhuǎn)。盡管最初存在一些挑戰(zhàn)，例如eGFR下降、BUN升高、肌酐水平升高以及BUN/Cr比率不利，但隨后的改善凸顯了干細胞治療在解決和逆轉(zhuǎn)腎臟相關(guān)問題方面的潛在有效性。最初的癥狀，例如打字速度下降和言語困難，消失了，表明對干細胞干預(yù)有積極的反應(yīng)。
- 經(jīng)證實干細胞移植安全無副作用。
綜上所述，本次研究證明了單次靜脈注射臍帶來源的華通氏膠間充質(zhì)干細胞和外泌體對2型糖尿病誘發(fā)的糖尿病腎病是安全有效的，該手術(shù)耐受性良好，并被證明是有益的。
2024年4月26日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院在期刊《生物醫(yī)學(xué)藥物治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《治療潛力：不同來源的間充質(zhì)干細胞及其衍生的外泌體在糖尿病腎病中的作用》的研究成果。[2]
研究表明，間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞外泌體通過促進組織修復(fù)、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療中具有治療作用。最近的研究強調(diào)了間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞外泌體的潛力，突出了它們在糖尿病腎病治療中的廣泛適用性。
2024年11月10日，江西贛南醫(yī)科大學(xué)研究人員在國際期刊《medRxiv》上發(fā)表一篇有關(guān)《干細胞治療糖尿病腎病的療效和安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析》的綜述，該綜述總結(jié)了江西贛南醫(yī)科大學(xué)研究人員整合的3,528項研究，并且在3528項研究篩選了4項高質(zhì)量研究，并對這四項高質(zhì)量研究進行了系統(tǒng)評價與薈萃分析。[3]
這四項研究，涉及90名糖尿病腎病患者，其中53名（58%）接受了干細胞移植。
臨床研究結(jié)果
1.干細胞移植對eGFR的影響：eGFR是腎功能的重要指標。腎臟疾病飲食調(diào)整和慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式通常用于估算GFR。
- 四項研究表明，干細胞移植顯著改善了eGFR水平。
- 森林圖數(shù)據(jù)分析（圖2）顯示，與對照組的結(jié)果相比，干細胞移植作為干預(yù)措施顯著改善了eGFR水平。
2.干細胞移植對SCr的影響：SCr水平可用于監(jiān)測糖尿病腎病。在糖尿病腎病早期，SCr可維持在正常范圍，但隨著病情進展，其水平逐漸升高，因此監(jiān)測SCr水平糖尿病腎病的早期診斷和病情監(jiān)測有重要意義。
- 3項研究報道了SCr水平，其相關(guān)的I2值為0％，因此本研究采用固定效應(yīng)模型。
- 森林圖分析結(jié)果（圖3）顯示，SCT治療與SCr水平的顯著變化相關(guān)，以干細胞注射為干預(yù)措施的試驗組糖尿病患者的SCr水平顯著降低。
3.干細胞移植對MAU的影響：MAU是糖尿病腎病的早期標志。持續(xù)性MAU與糖尿病患者發(fā)生臨床蛋白尿的風(fēng)險呈顯著正相關(guān)，提示MAU對預(yù)防糖尿病腎病發(fā)展至關(guān)重要。
- 兩項研究對MAU進行了綜合分析，如圖6A所示。SCT與MAU水平的顯著變化相關(guān)，研究間異質(zhì)性較低，I2值為41，提示研究結(jié)果一致性較高。
- 森林圖數(shù)據(jù)分析顯示，干細胞移植組的MAU水平顯著低于對照組。
4.干細胞移植對UACR的影響：UACR是尿蛋白排泄指標，是早期篩查DKD的關(guān)鍵參數(shù)。UACR升高預(yù)示腎臟損傷的存在，尤其對于糖尿病患者。
- 整合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們直觀地展示了UACR的研究結(jié)果（圖4B）。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，SCT在降低UACR方面的作用未達到統(tǒng)計學(xué)意義的要求。
- 此外，研究間異質(zhì)性較低。試驗組和對照組之間的UACR無顯著差異。
不良事件
關(guān)于注射干細胞的安全性，我們對干細胞移植引起的不良反應(yīng)的研究進行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良事件或嚴重不良事件均無顯著差異（圖5）。
綜上所述，在本研究中，我們納入了四項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)干細胞移植可以安全有效地改善糖尿病腎病患者的eGFR和SCr水平并降低MAU。然而，干細胞移植并沒有改善UACR或血糖水平。此外，兩組之間的不良事件發(fā)生率沒有顯著差異。
2024年11月29日，由Aldo and Cele Daccò罕見病臨床研究中心領(lǐng)導(dǎo)的一項關(guān)于《間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的安全性和初步療效》的臨床研究，在歐洲三個地點完成了患者招募。盡管最終的研究結(jié)果尚未公布，但根據(jù)此前發(fā)布的數(shù)據(jù)來看，間充質(zhì)干細胞療法在治療糖尿病腎病方面展現(xiàn)出了良好的安全性和初步的有效性。[4]
在之前公布的一項隨機、安慰劑對照的1b/2a期試驗中，
- 與安慰劑相比，同種異體間充質(zhì)干細胞治療后的年腎功能下降率的中位數(shù)沒有因mGFR而不同，但根據(jù)慢性腎病流行病學(xué)協(xié)作和腎臟疾病飲食修改方程估計的eGFR顯著降低。
- 免疫學(xué)特征分析表明，與安慰劑組相比，接受細胞治療的患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T細胞保持、自然殺傷T細胞減少，炎癥單核細胞亞群穩(wěn)定。
研究結(jié)果表明，在試驗的最小劑量組中，靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細胞細胞療法是安全和耐受的。接受細胞治療的患者在18個月內(nèi)的eGFR(而非mGFR)下降率顯著低于接受安慰劑的患者。
干細胞治療糖尿病腎病的作用機制
干細胞，特別是間充質(zhì)干細胞，在治療糖尿病腎病方面展現(xiàn)出多種潛在的作用機制。這些作用機制主要包括：
- 促進胰島細胞再生和降低胰島素抵抗：間充質(zhì)干細胞能夠通過分化為產(chǎn)生胰島素的β細胞或通過旁分泌因子來促進現(xiàn)有β細胞的功能恢復(fù)與增殖，從而有助于血糖控制。此外，它們還能改善胰島素敏感性，減輕2型糖尿病中的胰島素抵抗現(xiàn)象。
- 免疫調(diào)節(jié)功能：間充質(zhì)干細胞具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，可以減少炎癥反應(yīng)并抑制異常的免疫應(yīng)答。例如，它們能改變T細胞的表型，增加抗炎性Treg細胞的比例，同時減少促炎性Th17細胞的數(shù)量，這有助于減緩糖尿病腎病的發(fā)展。
- 抗纖維化作用：糖尿病腎病患者中常見的腎臟纖維化是由于過多的細胞外基質(zhì)沉積造成的。間充質(zhì)干細胞可通過下調(diào)促纖維化分子如轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和I型膠原蛋白等的表達，來對抗這種纖維化進程。
- 保護足細胞：足細胞損傷是糖尿病腎病的一個重要特征，而MSCs能夠直接保護足細胞免受高血糖誘導(dǎo)的損害，減少白蛋白尿的發(fā)生，并改善整體腎功能。
- 促進血管生成：間充質(zhì)干細胞還可以通過分泌各種生長因子及細胞因子促進受損腎臟區(qū)域的新血管形成，這對于修復(fù)因糖尿病腎病導(dǎo)致的微循環(huán)障礙至關(guān)重要。
- 旁分泌效應(yīng)：除了直接分化成所需類型的細胞外，間充質(zhì)干細胞還通過釋放大量生物活性物質(zhì)，如細胞因子、趨化因子、生長因子等，發(fā)揮其治療效果。這些因素能夠刺激局部環(huán)境中的細胞增殖、遷移以及分化，對受損組織進行修復(fù)。
- 外泌體介導(dǎo)的作用：近年來研究表明，間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體同樣在糖尿病腎病治療中扮演著重要角色。這些小囊泡含有蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA等成分，能夠傳遞信號至靶細胞，激活自噬途徑，抑制凋亡過程，進一步緩解糖尿病腎病癥狀。
結(jié)論
2024年的研究成果表明，干細胞療法有望成為糖尿病腎病的有效治療手段。隨著更多基礎(chǔ)研究和技術(shù)進步，預(yù)計未來幾年內(nèi)將有更多安全有效的干細胞產(chǎn)品進入臨床應(yīng)用階段，為無數(shù)患者帶來福音。然而，要使這一愿景變?yōu)楝F(xiàn)實，還需克服諸多科學(xué)和技術(shù)障礙，這要求科研人員繼續(xù)深入探索，不斷優(yōu)化現(xiàn)有方法，并加強國際合作，共同推進干細胞治療的發(fā)展。
總之，2024年見證了干細胞治療糖尿病腎病領(lǐng)域的重大進展，這些成就不僅為患者提供了新的治療選擇，也為醫(yī)學(xué)界開辟了廣闊的研究前景。隨著相關(guān)研究的深入，我們有理由相信，在不久的將來，干細胞療法將成為對抗糖尿病腎病的強大武器。
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[1]Habiba UE, Greene DL, Ahmad K et al. Case Report: Allogenic Wharton’s jelly mesenchymal stem cell and exosome therapy are safe and effective for diabetic kidney failure [version 1; peer review: 1 not approved]. F1000Research 2024, 13:379 https://doi.org/10.12688/f1000research.146671.1
[2]Lixin Liu, Yiman Chen, Xuan Li, Juan Wang, Lina Yang,Therapeutic potential: The role of mesenchymal stem cells from diverse sources and their derived exosomes in diabetic nephropathy,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 175,2024,116672,
ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116672.[3]doi:https://doi.org/10.1101/2024.11.07.24316903
[4]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02585622?a=15
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