自27年前首次衍生出人類多能干細胞 (hPSC) 以來，控制其分化和制造的技術(shù)取得了巨大進步，使得越來越多的 hPSC 衍生產(chǎn)品臨床試驗成為可能。

近日，期刊雜志《Cell Stem Cell》一篇標題為《臨床試驗中的多能干細胞療法：2025年更新》的文章。在這里，我們回顧了全球介入性 hPSC 試驗的概況，重點介紹了臨床安全性和有效性的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。

截至2024年12月，我們確定了116項獲得監(jiān)管部門批準的臨床試驗，測試了83種hPSC產(chǎn)品。大多數(shù)試驗針對的是眼睛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥。迄今為止，已有1,200多名患者接受了hPSC產(chǎn)品，累計臨床給藥細胞數(shù)超過10¹¹個，到目前為止沒有發(fā)現(xiàn)普遍的安全問題。

干細胞相關(guān)發(fā)現(xiàn)及意義

1998年人類胚胎干細胞（hESC）產(chǎn)生，能無限量生產(chǎn)非癌性人類細胞，可獲得多種具治療價值的細胞類型，為再生細胞療法發(fā)展奠基，有望改變慢性病治療。

2007年人類誘導性多能干細胞（hiPSC）產(chǎn)生，使體細胞可重新編程，能創(chuàng)建自體細胞系及HLA純合供體細胞系，有助于減少或消除移植個體免疫抑制需求，孤雌生殖和體細胞核移植是生成hPSC的替代方法，但受復(fù)雜技術(shù)及基因組印記問題限制難用于臨床。

多能干細胞產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)

技術(shù)層面：需數(shù)十年研究來掌握人體組織特性及分化為高純度功能性細胞、避免脫靶細胞的方法。 – 體內(nèi)安全性和有效性研究需開發(fā)特定動物模型用于人類異種移植長期研究。

缺乏市售GMP級和無異種成分干細胞試劑，復(fù)雜制造程序適應(yīng)性受挑戰(zhàn)，申辦方要做大量風險評估和原材料測試。

體內(nèi)CRO員工需費力再培訓以開展相關(guān)長期毒性等研究。

監(jiān)管層面：多年來hPSC產(chǎn)品開發(fā)監(jiān)管指南未出臺，且不同司法管轄區(qū)缺乏一致性，仍面臨挑戰(zhàn)。 ### 培養(yǎng)系統(tǒng)改進情況 – 已引入如無飼養(yǎng)細胞培養(yǎng)系統(tǒng)、完全定義的無異種培養(yǎng)基等制造改進措施。 – 2007年至2012年間，以色列、新加坡和英國在GMP條件下生成了hESC庫，首次試驗使用源自研究級hESC系的GMP主細胞庫（如WiCell的H1/WA01和H9/WA09系）。

目前各個國家/地區(qū)的多能干細胞臨床試驗分布

(A) 每個國家 hPSC 臨床試驗數(shù)量概覽。數(shù)字表示參與試驗的國家作為試驗地點，因此在不同國家有多個地點的試驗將在地圖上被計算多次。在同一國家有多個地點的試驗僅算作一次試驗。圖表由Excel、Bing地圖制作。

(B) 餅圖顯示了每個國家/地區(qū)hPSC臨床試驗地點的分布比例。

（A)自2010年以來，每年啟動的試驗數(shù)量，按產(chǎn)品類型以顏色編碼。2025 年的數(shù)字是基于目前批準的試驗的不完整估計。

(B)2010年至2025年已啟動的hPSC試驗的累計數(shù)量，按產(chǎn)品類型用顏色編碼。

(C) 每年發(fā)起的試驗數(shù)量，以顏色編碼表示所用的細胞來源。請注意，來自 HLA 單倍型 hiPSC（hiPSC-HLA）的產(chǎn)品并不總是與試驗中的患者相匹配。

（D）餅圖顯示使用不同細胞來源的試驗的比例。(E) 餅圖顯示不同臨床階段的試驗比例。

（F）餅圖顯示獲批準進行臨床試驗的不同產(chǎn)品類型的數(shù)量。

(G) 餅圖顯示服用每種產(chǎn)品類型的患者總數(shù)。

(H) 餅圖顯示針對眼部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫產(chǎn)品試驗的每個疾病適應(yīng)癥（外圓）所應(yīng)用的產(chǎn)品細胞類型（內(nèi)圓）。

（I）不同產(chǎn)品類型給每個患者注射的細胞平均劑量。

AMD，老年性黃斑變性；SMD，斯塔加特黃斑變性；RP，視網(wǎng)膜色素變性；RID，RPE受損疾??；LSCD，角膜緣干細胞缺乏癥；BK，大泡性角膜病變；PPD，原發(fā)性感光細胞疾??；DA，多巴胺；PD，帕金森??；SCI，脊髓損傷；HD，亨廷頓?。籒SC，神經(jīng)干細胞；OPC，少突膠質(zhì)細胞祖細胞；ALS，肌萎縮側(cè)索硬化癥；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NSCLC，非小細胞肺癌。

1、多能干細胞治療黃斑變性及其他眼部疾病

多種黃斑變性疾病都是由RPE的功能障礙和缺失引起的，RPE是一層為上層感光細胞提供支持的單層細胞。RPE的缺失會導致感光細胞退化和視力喪失。探索性臨床研究通過從同一只眼睛的周邊視網(wǎng)膜自體移植健康RPE來替換受損的RPE，顯示出潛在的有益效果。多種黃斑變性疾病都是由RPE的功能障礙和缺失引起的，RPE是一層為上層感光細胞提供支持的單層細胞。RPE的缺失會導致感光細胞退化和視力喪失。探索性臨床研究通過從同一只眼睛的周邊視網(wǎng)膜自體移植健康RPE來替換受損的RPE，顯示出潛在的有益效果

為了讓患者更容易獲得此類治療，多個團隊致力于開發(fā)hPSC衍生的RPE產(chǎn)品，用于治療AMD、Stargardt型黃斑營養(yǎng)不良 (SMD) 和其他變性疾病。隨后，用于眼部適應(yīng)癥的較新產(chǎn)品還包括感光細胞和角膜上皮和內(nèi)皮細胞。迄今為止，至少有21種針對眼部疾病的產(chǎn)品已經(jīng)進入不同適應(yīng)癥的臨床試驗（表1）。

干式AMD和SMD

基于hESC衍生細胞治療的相關(guān)試驗情況

Advanced Cell Technology公司相關(guān)試驗：

• 2011年發(fā)起針對SMD（NCT01345006）或干性AMD（NCT01344993）患者的研究，通過玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)將hESC衍生的冷凍保存的RPE細胞懸浮液（MA09-hRPE）注入視網(wǎng)膜下腔，視力測量有略微改善，但晚期疾病患者視力測量結(jié)果可能不可靠。
• 2011年英國啟動MA09-hRPE治療SMD的試驗（NCT01469832），12個月時接受治療患者未顯著獲益，可能因患者處于疾病晚期。
• 2018年安斯泰來公司啟動使用不同細胞系和產(chǎn)品配方（ASP7317-RPE，NCT03178149）的干性AMD I期試驗，結(jié)果未公布。
• 韓國CHABiotech對MA09-hRPE進行試驗，SMD患者1年時視力有潛在改善，但解釋臨床改善需謹慎。

Lineage Cell Therapeutics子公司相關(guān)試驗： 2015年OpRegen產(chǎn)品（冷凍保存的hESC衍生RPE細胞懸浮液）進入臨床試驗（NCT02286089），視力低下患者病情進展正常，視力障礙少的患者視力穩(wěn)定或改善，2023年啟動該產(chǎn)品II期試驗（NCT05626114）。

中國西南醫(yī)院相關(guān)試驗：2015年針對SMD的非冷凍保存RPE研究（NCT02749734），優(yōu)化細胞輸送，初期（1 – 4個月）視力穩(wěn)定或暫時增加，60個月時3名患者出現(xiàn)視力喪失情況。

圣保羅大學相關(guān)試驗：2015年發(fā)起比較AMD和SMD中單層RPE和細胞懸浮液移植的研究（NCT02903576），AMD相關(guān)比較結(jié)果未公布，報告稱移植的SMD患者視力無顯著增加。

Regenerative Patch Technologies相關(guān)試驗：2016年將hESC衍生的RPE作為非冷凍保存的細胞片放在合成膜上治療干性AMD（NCT02590692），4名16名植入患者在12個月時視力提高5個字母以上，2年尸檢隨訪顯示同種異體RPE細胞存活且無眼內(nèi)炎癥等問題，中位3年隨訪植入眼睛更易提高視力，但患者數(shù)量不足未檢測到統(tǒng)計學顯著改善。

美國國立衛(wèi)生研究院相關(guān)試驗：2020年美國國立衛(wèi)生研究院國家眼科研究所的Kapil Bharti等人率先開發(fā)自體hiPSC-RPE產(chǎn)品（使用PLGA支架）用于治療干性AMD（NCT04339764），已有2名患者接受給藥。

多能干細胞治療濕性黃斑變性

抗VEGF治療局限性：使用抗血管內(nèi)皮生長因子（anti – VEGF）抗體治療濕性AMD非常有效，但無法解決晚期病例中的視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）變性。

日本在這方面的試驗：

由Masayo Takahashi和日本理化學研究所于2013年發(fā)起（UMIN000011929），是首個針對濕性AMD的RPE治療及首個測試人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生產(chǎn)品的試驗。 將非冷凍保存的自體hiPSC衍生RPE細胞片（1.3×3毫米）分離自膠原基質(zhì)，輸送到濕性AMD患者的一只眼睛中，無免疫抑制。 接受治療的眼睛在4年后仍保持移植物存活，1年和4年后視力保持穩(wěn)定，無需額外的抗VEGF治療。

2021年，Masayo Takahashi在日本神戶市立眼科醫(yī)院發(fā)起（UMIN000026003）。 – 在沒有免疫抑制的情況下向患者提供冷凍保存的HLA單倍型同種異體iPSC衍生細胞懸浮液。 – 5名患者視力穩(wěn)定或改善（2名患者視力增加>10個字母，3名患者視力穩(wěn)定），1年隨訪確認移植物保留。

英國在這方面的研究 ：2015年由Moorfields眼科醫(yī)院的Pete Coffey及其同事發(fā)起（NCT01691261）。

2名患者被植入聚酯膜上的RPE單層。12個月時視力明顯改善，兩名患者的視力均增加了20個字母以上?；颊?的視力改善在5年后下降到低于基線2個字母，患者2的視力改善有所降低，但5年后仍比基線高出9個字母，移植物可持續(xù)長達5年。因患者患濕性AMD的特殊亞型RPE撕裂，該研究難以與其他濕性AMD研究比較。

中國西南醫(yī)院研究：用于干性年齡相關(guān)性黃斑變性（SMD）患者的非冷凍保存RPE懸浮液產(chǎn)品和輸送技術(shù)也用于治療濕性AMD（NCT02749734），輸送細胞數(shù)量增加10倍（每只眼睛100萬個細胞）。 3名患者的視力均有改善，提高了11 – 26個字母。

其他眼部適應(yīng)癥

法國、日本和中國已開展三項針對視網(wǎng)膜色素變性的研究（NCT03963154、jRCTa050200027 和 NCT03944239）。法國 iSTEM 的 Christelle Monville及其同事開發(fā)的明膠 hESC-RPE 細胞片移植的初步結(jié)果表明，眼球震顫和注視可能穩(wěn)定（NCT03963154）。

神戶市立眼科醫(yī)院的 Masayo Takahashi 及其同事領(lǐng)導的另一項研究使用同種異體iPSC衍生的視網(wǎng)膜類器官片（jRCTa050200027），結(jié)果表明細胞存活2年，但與對側(cè)眼相比，視力沒有改善或惡化。

大阪大學的 Kohji Nishida 及其同事于2019年發(fā)起了一項日本研究 (UMIN000036539)，研究了移植 hiPSC 衍生的角膜上皮細胞片治療角膜緣干細胞缺乏癥，結(jié)果顯示4名患者中有3名在2年的隨訪中沒有出現(xiàn)嚴重不良事件 (SAE)，且疾病癥狀有所改善。64所有患者均為 HLA 不匹配，但只有兩名患者使用了全身免疫抑制治療。64一項針對大泡

性角膜病變的單獨研究也已啟動，該研究提供了角膜內(nèi)皮細胞 (CLS001)。此外，BlueRock Therapeutics 宣布即將進行一項臨床試驗的IND批準，該試驗使用感光細胞 (OpCT-001) 治療原發(fā)性感光疾病 (表1)?。

多能干細胞治療眼科疾病的總結(jié)

臨床研究特點及安全性情況

• 特點：針對眼部疾病的hPSC衍生產(chǎn)品臨床研究涉及多種適應(yīng)癥、疾病嚴重程度和給藥方法，難以總結(jié)出普適性知識。
• 安全性：眼部hPSC產(chǎn)品安全性總體可行，未出現(xiàn)因輸送細胞導致的嚴重不良事件，即便在同種異體環(huán)境下也基本無移植排斥跡象。

• 劑量、移植物存活率及功能驗證相關(guān)情況
• 劑量與移植物存活率：劑量隨時間有所增加，且通常會對移植物存活率進行報告。
• 移植物功能驗證：在無活檢情況下證明RPE產(chǎn)品具有移植物功能頗具挑戰(zhàn)，僅報道有一位患者活檢顯示2年后移植物有功能，僅憑移植區(qū)域色素情況難以確認存在活的色素細胞，需活檢來確認是否為碎片。

產(chǎn)品保存及交付狀態(tài)相關(guān)情況

• 所有細胞片產(chǎn)品制造后都未經(jīng)冷凍保存，而細胞懸浮液產(chǎn)品有非冷凍保存和冷凍保存兩種交付狀態(tài)。
• RPE細胞的分化狀態(tài)對懸浮液和細胞片中的冷凍保存存活十分關(guān)鍵，優(yōu)化產(chǎn)品制造以利用好冷凍保存、確保細胞最佳恢復(fù)和功能，或許是產(chǎn)品最終推向市場的必要條件。

未來展望

• 后續(xù)出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)會更清晰地呈現(xiàn)RPE片、細胞懸浮液、自體和同種異體產(chǎn)品的臨床療效。
• 越來越多試驗納入病情較輕患者，有望使移植組織產(chǎn)生更強的臨床反應(yīng)。

2、多能干細胞在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥的研究

多能干細胞治療帕金森病

帕金森病及傳統(tǒng)治療局限性

疾病情況及傳統(tǒng)替代療法：帕金森病是因大腦基底神經(jīng)節(jié)深處多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失導致的衰弱性運動疾病，自20世紀80年代末開始用捐贈的人類胎兒組織通過腦內(nèi)移植臨床替代DA神經(jīng)元，但該方法存在高度可變性、組織可用性不足、缺乏標準化質(zhì)量控制和倫理問題，所以PD被視作干細胞替代療法的主要目標。

早期相關(guān)試驗情況

中國2015年試驗：第一項針對PD的人胚胎干細胞（hESC）試驗于2015年在中國啟動（NCT03119636），已為24名患者注射了DA祖細胞，臨床數(shù)據(jù)尚未公布（表2）。

澳大利亞2016年試驗：2016年國際干細胞公司（ISCO）在澳大利亞發(fā)起使用孤雌生殖干細胞（hpESC）的試驗，2021年達到主要安全終點，但后續(xù)試驗計劃暫未宣布，該試驗引發(fā)對其通用神經(jīng)干細胞（NSC）產(chǎn)品能否取代多巴胺能功能的擔憂，因其主要是通過營養(yǎng)支持抑制內(nèi)源性DA神經(jīng)元細胞死亡。

后續(xù)轉(zhuǎn)向更明確產(chǎn)品的試驗情況：

日本CiRA相關(guān)試驗：首個進入PD臨床試驗的人誘導多能干細胞（hiPSC）產(chǎn)品由日本iPS細胞研究與應(yīng)用中心（CiRA）的Jun Takahashi開發(fā)，使用針對特定標志物純化的同種異體HLA單倍型hiPSC系，2018年啟動試驗，納入7名患者，完成后顯示良好安全性，部分患者有中度改善，目前住友制藥公司正在美國對該產(chǎn)品進一步開展臨床試驗。

BlueRock Therapeutics相關(guān)試驗：2021年啟動基于hESC的試驗（NCT04802733），在美國和加拿大對12名患者使用H9衍生的Bemdaneprocel產(chǎn)品，報告顯示高劑量組在18和24個月時PD癥狀比基線減少約50%，促使其預(yù)計很快啟動II期研究。

韓國S.Biomedics相關(guān)試驗：2023年啟動基于hESC的試驗（NCT05887466），報告稱12個月時前3名高劑量患者的PD癥狀減少了25% – 44%。

瑞典相關(guān)試驗：2022年瑞典斯科訥大學醫(yī)院啟動DA細胞替代（STEM – PD）hESC試驗（NCT05635409），由相關(guān)人員領(lǐng)導。

中國iRegene Therapeutics相關(guān)試驗：一家中國公司iRegene Therapeutics開發(fā)的同種異體“化學誘導”hiPSC產(chǎn)品（NouvNeu001），2024年1月在中國進入臨床試驗，2024年6月獲FDA批準在美國進行試驗。

總體來看，美國、日本、瑞典和韓國這些臨床試驗都采用了相對較短的16 – 28天的分化方案。

針對帕金森病的試驗為自體細胞療法鋪平了道路。

早期自體hiPSC衍生移植情況

• 2017年，波士頓麥克萊恩醫(yī)院的一名帕金森病患者作為有史以來第二位接受自體人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生移植的患者，依據(jù) “單個患者擴大使用” 方案，在Kwang-Soo Kim及其同事領(lǐng)導下進行了治療。
• 移植后12個月評估時，通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像顯示該移植患者有適度的移植物存活跡象。

后續(xù)獲批試驗情況

• 2023年，同一團隊獲FDA批準，將自體多巴胺（DA）細胞移植擴大到8名患者（NCT06687837）。
• 同樣在2023年，F(xiàn)DA還批準了另外兩項使用自體hiPSC治療PD的試驗，分別是Aspen Neuroscience的ANPD001試驗（第一位患者于2024年春季接受給藥），以及由波士頓麥克萊恩醫(yī)院的Penelope Hallett及其同事領(lǐng)導的試驗（NCT06422208），至今已為兩名患者注射了自體細胞。

整體獲批試驗數(shù)量及未來展望

• 目前總共有13項獲批的針對帕金森病的試驗。
• 在未來幾年，評估移植后2-3年完全成熟的移植物患者的療效數(shù)據(jù)，將會很有幫助。

多能干細胞治療脊髓損傷

少突膠質(zhì)細胞負責髓鞘化軸突并提供營養(yǎng)支持，但在脊髓損傷后會丟失。因此，更換少突膠質(zhì)細胞可能在損傷后為受損的軸突提供支持。

Geron公司產(chǎn)品情況

產(chǎn)品及臨床前研究：Geron公司開發(fā)了針對SCI的hESC衍生少突膠質(zhì)細胞祖細胞產(chǎn)品GRN-OPC1，動物模型臨床前研究顯示其能產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、遷移至脊髓實質(zhì)、刺激血管形成并誘導損傷部位軸突髓鞘再生，支持后續(xù)臨床開發(fā)。

首次人體試驗情況：2010年GRN-OPC1獲FDA批準進入臨床試驗，成為全球首個進入患者的hPSC產(chǎn)品。首次人體試驗（NCT01217008）在5名亞急性胸部損傷患者中測試其輸送情況，10年安全性數(shù)據(jù)表明患者耐受性良好，無手術(shù)、細胞植入或免疫抑制相關(guān)的嚴重不良事件（SAE），也未發(fā)現(xiàn)異位組織或畸胎瘤，但患者未表現(xiàn)出明顯臨床改善，原因歸結(jié)為細胞劑量相對較低，2011年11月Geron公司停止該試驗。

后續(xù)試驗及產(chǎn)品更名情況：技術(shù)被Asterias Biotherapeutics收購后，2015年以AST-OPC1形式在針對頸椎SCI患者的I/II期劑量遞增試驗（NCT02302157）中推出，患者受傷后21 – 42天接受不同劑量細胞，多數(shù)患者（96%）至少在身體一側(cè)恢復(fù)一個或多個神經(jīng)功能水平，32%患者在移植后1年至少在身體一側(cè)恢復(fù)2個或更多神經(jīng)功能水平，支持產(chǎn)品安全性，但因試驗規(guī)模有限，難以確定恢復(fù)是產(chǎn)品作用還是自然恢復(fù)。后因公司被收購更名，產(chǎn)品更名為LCTOPC1。

其他研究小組情況

S.Biomedics小組：正在測試hESC衍生的神經(jīng)前體細胞（PSA-NCAM+），可鞘內(nèi)注射給亞急性頸椎SCI患者，不過安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未公布。

慶應(yīng)義塾大學小組：由Hideyuki Okano及其同事領(lǐng)導，測試hiPSC衍生的神經(jīng)干細胞（NSC）在完全性頸椎/胸部亞急性SCI中的作用，目前4名患者受傷后2-4周接受了200萬hiPSC-NSC注射，雖暫無療效數(shù)據(jù)，但未觀察到SAE。

多能干細胞治療癲癇

疾病背景及相關(guān)研究

基礎(chǔ)疾病情況：藥物抵抗性局灶性癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由大腦孤立亞區(qū)興奮性神經(jīng)元不受控制地過度活躍引發(fā)，導致神經(jīng)元放電，表現(xiàn)為運動性癲癇和痙攣。

研究基礎(chǔ)：加州大學舊金山分校的Arturo Alvarez-Buyulla及其同事率先開展研究，發(fā)現(xiàn)將hESC衍生的抑制性GABAergic中間神經(jīng)元移植到大腦癲癇灶中，能抑制神經(jīng)元過度活躍，減少遺傳性或間皮性顳葉癲癇（MTLE）小鼠模型中的癲癇發(fā)作。該團隊采用特定的中間神經(jīng)元分化方案，并于2009年成立了Neurona Therapeutics公司。

Neurona Therapeutics公司相關(guān)試驗情況：

首次試驗：2022年在耐藥性MTLE（NCT05135091）試驗中為第一位患者移植了中間神經(jīng)元產(chǎn)品NRTX-1001。初步療效數(shù)據(jù)顯示，在最初用較低劑量NRTX-1001治療的5名患者中，4名癲癇發(fā)作減少50%以上，3名擺脫最嚴重的局灶性癲癇發(fā)作類型，隨訪時間最長的2名患者（16個月和21個月）癲癇發(fā)作減少95%以上，其中一名患者8個月內(nèi)無癲癇發(fā)作。

后續(xù)進展：Neurona Therapeutics已將試驗范圍擴大到美國21個活躍臨床站點，并啟動第二項雙側(cè)移植試驗（NCT06422923）。重要意義 – Neurona Therapeutics的研究結(jié)果令人鼓舞，一方面證實移植的人類神經(jīng)元能在人腦中長期存活并發(fā)揮作用，另一方面也證實大腦在無免疫抑制情況下可長期耐受同種異體移植物，在此次試驗中患者移植12個月后停止使用免疫抑制藥物。

其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥

以色列KadimaStem公司針對ALS的試驗

• 試驗情況：2018年發(fā)起將hESC衍生的星形膠質(zhì)細胞（AstroRx）鞘內(nèi)注射到肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者脊髓中的研究，納入接受兩種不同劑量治療的10名患者。
• 試驗結(jié)果：患者在移植后的前3個月內(nèi)病情進展速度有所下降，但兩個給藥組在12個月的隨訪中均未出現(xiàn)高于基線的顯著改善。

斯坦福大學針對缺血性皮質(zhì)下中風的試驗

• 試驗情況：2021年發(fā)起使用H9 hESC衍生的神經(jīng)干細胞（NSC）產(chǎn)品治療缺血性皮質(zhì)下中風的試驗。
• 試驗結(jié)果：2023年初發(fā)布中期數(shù)據(jù)，報告稱前6名移植患者在6個月時對該治療的耐受性良好。

加州大學歐文分校針對亨廷頓氏病的相關(guān)情況

• 產(chǎn)品及獲批情況：Leslie Thompson及其同事開發(fā)了用于治療亨廷頓氏病的NSC產(chǎn)品，于2024年獲得FDA批準（雖尚未開始臨床試驗）。
• 臨床前研究效果：移植的NSC可以減少內(nèi)源性突變亨廷頓蛋白的積累，并增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生以支持內(nèi)源性神經(jīng)元。

3、多能干細胞治療心臟衰竭

目前正在對心肌梗塞 (MI) 和慢性心力衰竭 (CHF) 患者進行使用各種細胞類型的細胞替代療法測試。

疾病背景及細胞替代療法概況

疾病引發(fā)情況：心肌梗塞（MI）后，大量心肌細胞丟失并被無收縮性疤痕組織取代，可能繼發(fā)性發(fā)展為慢性心力衰竭（CHF），因此有實驗室開發(fā)hPSC衍生的心肌細胞來改善心臟收縮功能，其產(chǎn)品劑量范圍為5至8億個細胞，且有多種提供形式。

Philippe Menasche團隊相關(guān)試驗

試驗情況：2013年，Philippe Menasche及其同事進行臨床試驗，測試心外膜遞送嵌入纖維蛋白支架并手術(shù)遞送到梗塞區(qū)域的心肌細胞祖細胞（NCT02057900），6名患者接受治療，僅接受短暫免疫抑制治療。

試驗結(jié)果：治療一年后，無產(chǎn)品相關(guān)不良事件報告，心臟功能略有改善，但因患者數(shù)量少難以得出明確結(jié)論，后續(xù)團隊停止心肌細胞移植，轉(zhuǎn)去進行hPSC衍生的細胞外囊泡試驗（NCT0577450），可能是因缺乏明顯細胞植入跡象。

2019-2023年間其他國家相關(guān)試驗

日本大阪大學研究小組：由Yoshiki Sawa等人領(lǐng)導的試驗（jRCT2053190081），第一位患者在心外膜移植3個心肌細胞貼片并短暫免疫抑制后，移植一年無不良事件且心臟功能改善（表3）。

德國哥廷根大學醫(yī)學中心與Repairon合作研究：使用在I型膠原水凝膠中設(shè)計的成纖維細胞和心肌細胞貼片（NCT04396899），新聞稿報告有心壁持續(xù)增厚和心臟射血分數(shù)提高的證據(jù)。

總體情況：這些研究呈現(xiàn)出早期癥狀改善、無室性心律失常、腫瘤形成和免疫抑制相關(guān)不良事件的跡象，但試驗效力不足以得出確切結(jié)果，且臨床前研究表明心肌細胞懸浮液注射在某些情況會致心律失常，不過涉及心肌細胞片的臨床研究至今未報告移植患者出現(xiàn)心律失常。

中國相關(guān)試驗情況

Help Therapeutics：進行將心肌細胞懸浮液注射到受損組織多個位置并輔以全身抗心律失常治療的臨床試驗（NCT03763136）。

HeartSeed：2022年啟動心肌遞送心臟球體的試驗（NCT04945018），前兩名患者初步結(jié)果顯示移植后26周左心室射血分數(shù)（LVEF）分別提高2個百分點和11個百分點。 影響因素及未來關(guān)鍵

影響因素：hPSC衍生心肌細胞的植入和功能受多種因素影響，包括成熟度、純度、產(chǎn)品類型、冷凍保存狀態(tài)和遞送方式等。

未來關(guān)鍵：實現(xiàn)移植細胞的功能整合同時避免心律失常，是未來心肌細胞產(chǎn)品成功的基礎(chǔ)。

4、多能干細胞治療糖尿病

1型糖尿病及尸體胰島移植情況

疾病成因及傳統(tǒng)治療探索：1型糖尿?。═1DM）由自身免疫介導的胰腺內(nèi)分泌胰島中產(chǎn)生胰島素的β細胞損失引起，早在20世紀70年代就開始探索尸體胰島移植作為治療選擇，經(jīng)改進臨床胰島移植方案后，超50%接受者能在移植后至少1年內(nèi)實現(xiàn)胰島素獨立性，2023年美國FDA正式批準尸體胰島移植（Lantidra）用于治療反復(fù)發(fā)作嚴重低血糖的T1DM患者。

Viacyte公司相關(guān)試驗情況

早期試驗及裝置設(shè)計：Viacyte公司于2014年啟動首次臨床試驗，其技術(shù)涉及從人胚胎干細胞（hESC）到胰腺內(nèi)胚層祖細胞（PEC-01）的分化方案，將PEC-01細胞裝入Encaptra大膠囊裝置（VC-01產(chǎn)品）用于皮下植入，該裝置旨在隔離免疫細胞以避免免疫抑制治療，但因裝置核心缺氧致患者移植物存活率低。

后續(xù)試驗及改進情況：2017年啟動兩項后續(xù)試驗，使用改進后的裝置（允許血管長入，VC-02產(chǎn)品）并配合PEC-01細胞植入，患者接受免疫抑制治療，不過裝置內(nèi)出現(xiàn)廣泛宿主源性纖維化，移植細胞占比低，僅35%患者有刺激C肽釋放的適度增加。2019年又試驗裝置第三版（由膨體聚四氟乙烯制成，有免疫隔離和促血管生成特性，無需免疫抑制劑），相關(guān)試驗數(shù)據(jù)待定。

其他相關(guān)公司情況

Viacyte與BetaLogics合并：2016年，Viacyte與強生公司的BetaLogics合并，后者有替代性β細胞分化方案。

Semma Therapeutics及Vertex相關(guān)情況：Semma Therapeutics于2014年創(chuàng)立，2019年被Vertex Pharmaceuticals收購，推動其hESC衍生成熟胰島產(chǎn)品臨床開發(fā)，Vertex于2021年啟動首次人體試驗，使用非封裝細胞VX-880經(jīng)門靜脈輸送給接受慢性免疫抑制方案的患者（NCT04786262），2024年試驗取得較好結(jié)果，12名接受目標劑量VX-880單次輸注患者有胰島細胞植入證據(jù)，11名減少或無需外源性胰島素，3名隨訪超1年患者實現(xiàn)胰島素獨立性和良好血糖控制，期間雖因兩名患者死亡暫停數(shù)月（事件與VX-880無關(guān)），但2024年11月Vertex宣布將初始I/II期試驗轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)鍵的I/II/III期試驗，推動產(chǎn)品接近市場發(fā)布。

2023年Vertex又啟動第二項試驗（NCT05791201），使用封裝在“通道陣列裝置”中的VX-880細胞產(chǎn)品以避免免疫抑制。

中國天津市第一中心醫(yī)院相關(guān)情況

鄧洪奎、沈忠陽及其同事于2023年在3名患者初始隊列中啟動自體胰島樣細胞臨床試驗（ChiCTR23000722009），發(fā)表第一位患者12個月隨訪數(shù)據(jù)，報告稱從移植后第75天起持續(xù)不再依賴胰島素。

5、多能干細胞治療肝臟疾病

用于治療急性肝衰竭的PSC衍生肝細胞一直是開發(fā)難度最大的產(chǎn)品之一。對于急性肝衰竭患者，在肝臟再生或有器官可供移植之前，使用PSC衍生肝細胞作為過渡療法可以挽救生命。然而，由于維持肝細胞增殖和功能的培養(yǎng)條件尚不完善，因此從hPSC有效生成成熟肝細胞仍然很困難。

此外，據(jù)估計，有效治療需要10億到100億個肝細胞。盡管如此，我們還是取得了進展，目前正在進行2項臨床試驗，測試PSC衍生肝細胞在肝病中的作用（表4）。

中南大學湘雅醫(yī)院正在肝衰竭患者中測試hESC衍生肝細胞，目標招募10名患者（ChiCTR2100052988）。日本國家兒童保健與發(fā)展中心已在2名患有尿素循環(huán)障礙的新生兒身上測試了hESC-肝細胞（JMA-IIA00412）。

這些產(chǎn)品的具體細節(jié)尚未披露，包括劑量和免疫抑制要求，目前兩組均未報告安全性或有效性數(shù)據(jù)。

6、免疫和血液制品

自體嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T) 療法的開發(fā)為患有難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者帶來了變革。然而，這些自體療法價格昂貴，且患者來源細胞的質(zhì)量往往參差不齊，使得CAR-T細胞產(chǎn)品的制造具有挑戰(zhàn)性。

為了讓這些救命療法更容易為患者所用，幾個團隊正在開發(fā)同種異體現(xiàn)成的 hPSC 來源的自然殺傷 (NK) 和T細胞產(chǎn)品。目前，13種不同的PSC來源的NK或T細胞產(chǎn)品已在臨床試驗中或正在接受測試（表5）。與自體免疫療法一樣，患者在施用細胞產(chǎn)品之前會進行淋巴細胞清除。

7、NK細胞

Fate Therapeutics公司產(chǎn)品及試驗情況

初始產(chǎn)品及改進情況：其初始產(chǎn)品FT500由未經(jīng)工程化的人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生的NK細胞組成，用于37名晚期實體瘤患者（NCT03841110），后被改進的NK產(chǎn)品取代，改進涉及基因編輯，如表達hnCD16增強抗體依賴性細胞毒性、白細胞介素（IL）-15RF使NK細胞持久存在無需外源性細胞因子支持，還推出針對疾病特異性的嵌合抗原受體（CAR），如用于多發(fā)性骨髓瘤的B細胞成熟抗原、用于彌漫性大B細胞淋巴瘤的CD19，借此構(gòu)建產(chǎn)品線安全數(shù)據(jù)，利用hPSC生產(chǎn)含多基因編輯的克隆免疫細胞產(chǎn)品。

改進型產(chǎn)品試驗情況：幾種改進型iNK細胞產(chǎn)品（FT516、FT522、FT538、FT576和FT596）在血癌（如急性髓細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤）患者中測試，雖臨床數(shù)據(jù)未公布，但據(jù)新聞稿和摘要可知，試驗證明患者劑量在3000萬到10億個細胞時的安全性和耐受性，無劑量限制性毒性、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主?。℅vHD），僅偶爾出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，療效衡量標準為達到客觀緩解（腫瘤負荷或癌癥減少30%以上）和完全緩解（所有癌癥跡象消失）情況，部分試驗仍在進行中，新聞稿中期數(shù)據(jù)顯示30% – 50%的患者在30天后達到完全緩解。

Century Therapeutics公司相關(guān)試驗情況

試驗情況：發(fā)起測試hPSC衍生的CAR19-iNK細胞在復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤患者中的作用試驗（NCT05336409），該產(chǎn)品含多項編輯促進免疫逃避，如敲除主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類、過度表達HLA -E以及設(shè)置安全開關(guān)。

試驗結(jié)果：2024年6月新聞稿披露，12名患者在劑量遞增試驗中接受治療，7名接受低劑量治療的患者顯示良好安全性且有2次完全緩解，高劑量水平顯示良好安全性及30%-60%的完全緩解，此次試驗結(jié)果有助于了解低免疫基因編輯對同種異體細胞產(chǎn)品耐久性的影響。

實體瘤相關(guān)試驗情況

開發(fā)用于治療實體瘤的hiPSC-CAR療法更具挑戰(zhàn)性，F(xiàn)T500、FT516、FT538已在實體瘤中測試，但相關(guān)試驗結(jié)果數(shù)據(jù)少。此外，還有日本為實體瘤開發(fā)的抗GPC3NK細胞產(chǎn)品（jRCT2033200431）和中國為血癌開發(fā)的抗CD33 NK細胞產(chǎn)品（QN – 023a）在進行相關(guān)試驗。

展望未來——如何避免免疫排斥

免疫抑制規(guī)避策略及現(xiàn)狀

主要策略概述：隨著改良的人多能干細胞（hPSC）產(chǎn)品出現(xiàn)，規(guī)避患者免疫抑制愈發(fā)重要，主要有四種策略，分別是患者自身細胞的自體移植、使用HLA單倍型hiPSC庫進行HLA匹配、對低免疫細胞系進行基因編輯以逃避宿主免疫識別、對移植細胞進行免疫保護性封裝來物理保護移植物免受宿主免疫細胞侵害。

自體移植情況：已啟動9項自體hiPSC試驗，但至今只有11名患者接受了自體細胞治療，將該技術(shù)以合理成本擴展到更多患者的潛力有待證明。

HLA匹配情況：日本的CiRA致力于建立含27個來自HLA純合供體的hiPSC系的GMP級單倍體庫，可滿足40%日本人口匹配要求，已在日本12項臨床試驗中使用，但僅部分情況能與接受者HLA亞型匹配，且尚無無免疫抑制下長期存活數(shù)據(jù)；中國科學院兩項試驗用HLA匹配獲取hESC衍生細胞，臨床數(shù)據(jù)未公布。

低免疫細胞系相關(guān)情況

策略及動物實驗驗證：生成普遍適用的低免疫細胞系是制藥公司推行策略，可通過刪除MHC I類和II類表達基因，強制表達如CD47、CD64、HLA-E或HLA-G等“不要吃我”信號來生成。Sana Biotechnologies證明基因編輯的低免疫恒河猴iPSC在同種異體動物宿主中能存活至少4個月無免疫排斥跡象，提示該方法可能適用于人類。

相關(guān)試驗情況：Century Therapeutics一項試驗用相關(guān)“同種異體逃避”NK細胞，中期數(shù)據(jù)顯示淋巴瘤患者有存活跡象；Viacyte曾于2022年2月為首位T1DM患者注射合作開發(fā)的基因編輯免疫逃避細胞產(chǎn)品VCTX210（NCT05210530），但細胞系詳情未披露，后因被Vertex收購，Vertex不再繼續(xù)開發(fā)該產(chǎn)品，而是于2023年啟動自己的免疫保護封裝細胞產(chǎn)品試驗（NCT05791201）。

免疫保護封裝及特殊部位情況

封裝的局限性：封裝雖可用于部分具內(nèi)分泌功能產(chǎn)品（如β細胞），但不適用于需在宿主組織內(nèi)建立功能性細胞接觸的細胞（如心肌細胞、神經(jīng)元或RPE細胞）。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部情況：中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部是部分免疫豁免部位，可能無需長期免疫抑制實現(xiàn)移植物終身存活，來自RPE、PD和癲癇試驗的數(shù)據(jù)顯示停止初始免疫抑制治療后，移植物仍可存活數(shù)月至數(shù)年，與此前非匹配胎兒組織移植到大腦治療PD患者的數(shù)據(jù)相符，所以多數(shù)相關(guān)臨床試驗對輸送同種異體細胞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部采用先進行6-12個月免疫抑制的方法，未來需更多移植患者數(shù)據(jù)來確定同種異體移植物能否在人類中長期維持無偶發(fā)性排斥，評估HLA匹配、自體和低免疫產(chǎn)品的臨床結(jié)果有助于確定最佳發(fā)展方向。

結(jié)論

hPSC衍生產(chǎn)品臨床試驗及安全性情況

• 試驗規(guī)模及植入情況：自2010年起，全球有83種hPSC衍生產(chǎn)品在116項臨床試驗中接受測試，至少1200名患有34種不同適應(yīng)癥的患者接受了植入，累計植入細胞與血小板數(shù)量可觀。
• 安全性表現(xiàn)：數(shù)據(jù)顯示在監(jiān)管控制下的PSC衍生產(chǎn)品安全且耐受性良好，即便隨訪長達10年（如GRN-OPC1產(chǎn)品），不過有中國1例2型糖尿病患者接受自體hiPSC衍生胰島細胞后出現(xiàn)未成熟畸胎瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，該治療不屬于獲批臨床試驗，強調(diào)了監(jiān)管下正確制造、把控產(chǎn)品特性及發(fā)布產(chǎn)品的重要性。

臨床試驗產(chǎn)品類型分布及療效數(shù)據(jù)情況

• 產(chǎn)品類型變化：起初中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部產(chǎn)品在臨床hPSC領(lǐng)域占主導，如今免疫、心臟和內(nèi)分泌細胞產(chǎn)品試驗增多，免疫和血細胞產(chǎn)品類別占接受治療患者的31%。
• 療效數(shù)據(jù)展現(xiàn)：已開始看到多項試驗（如糖尿病、癲癇、帕金森病和AMD相關(guān)試驗）呈現(xiàn)可靠療效數(shù)據(jù)。

后續(xù)面臨的障礙與挑戰(zhàn)

• 試驗設(shè)計方面：下一個障礙是為關(guān)鍵的II/III期試驗設(shè)計良好方案，提供產(chǎn)品療效證據(jù)，同時平衡患者擔憂與監(jiān)管對安慰劑對照研究的期望，對于侵入性手術(shù)（如眼內(nèi)、腦內(nèi)移植）需考慮替代的III期試驗設(shè)計，避免不必要的假手術(shù)及漫長免疫抑制。
• 生產(chǎn)與免疫逃避策略方面：公司面臨擴大生產(chǎn)規(guī)模以適應(yīng)市場以及確定現(xiàn)成產(chǎn)品最有前景免疫逃避策略的挑戰(zhàn)。
• 市場定價方面：成功進入市場的hPSC產(chǎn)品需找到可持續(xù)定價模式，避免出現(xiàn)像其他細胞和基因療法上市后遭遇的“第二次死亡之谷”情況，解決這些障礙對推動hPSC療法從動物研究走向患者可用治療至關(guān)重要。

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590924004454

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