急性腎損傷 (AKI) 是一種常見且嚴(yán)重的臨床問題，與高死亡率、長期住院和高醫(yī)療資源消耗有關(guān)。大約四分之一的 AKI 幸存者會患上慢性腎病。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和促血管生成特性的多能干細(xì)胞。因此，MSC已被視為治療AKI的潛在新療法。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但結(jié)果并不一致。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能否改善急性腎損傷的腎臟功能和死亡率？

最近兩年，期刊雜志《BMJ》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療嚴(yán)重急性腎損傷的療效：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)方案”的文章，本試驗(yàn)研究了MSC是否可以改善嚴(yán)重AKI患者的腎臟恢復(fù)和死亡率。

本研究的優(yōu)勢和局限性

• 我們研究的主要優(yōu)勢是治療次數(shù)（兩次輸注），這可能會提高間充質(zhì)干細(xì)胞的功效。
• 第二個優(yōu)勢是嚴(yán)格設(shè)計(jì)嚴(yán)重急性腎損傷的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以最大程度地減少樣本異質(zhì)性。
• 第三個優(yōu)勢是，我們的主要結(jié)果測量是在干預(yù)期和隨訪期間對肌酐進(jìn)行客觀測量，以評估腎功能的變化。
• 由于探索性臨床試驗(yàn)的性質(zhì)，本研究的主要局限性在于樣本量較小。

介紹

急性腎損傷 (AKI) 是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，其特征是突然失去腎功能，對發(fā)病率和死亡率有重要影響。血清肌酐升高與 AKI 患者死亡風(fēng)險增加有關(guān)。重度AKI患者（即48小時內(nèi)基線肌酐翻倍或尿量少于0.5mL/kg/小時超過12小時的患者）比輕度 AKI 患者更容易死亡。多種因素可導(dǎo)致AKI，例如手術(shù)、缺氧、藥物、膿毒癥、炎癥、機(jī)械創(chuàng)傷、導(dǎo)管干預(yù)、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和移植后操作。

AKI主要由缺血-再灌注損傷 (IRI)、感染和藥物引起，AKI 可能發(fā)展為慢性腎臟病 (CKD) 甚至終末期腎病。約25%的AKI幸存者將發(fā)展為CKD。AKI的治療（包括對癥治療和支持治療）效果尚不充分。因此，制定治療嚴(yán)重AKI的有效治療策略至關(guān)重要。

AKI的發(fā)病機(jī)制包括急性腎小管損傷、活性氧 (ROS) 生成、炎癥反應(yīng)激活、腎小管上皮細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的廣泛釋放。因此，降低免疫反應(yīng)、改善腎臟組織損傷是AKI的潛在治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已用于多種人類疾病的細(xì)胞療法。MSC的治療效果源于旁分泌作用。MSC被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復(fù)特性。MSC可顯著減輕動物模型中的急性IRI。因此，MSC在AKI治療中的臨床應(yīng)用前景廣闊。

已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究（表1）。MSC治療心臟手術(shù)后AKI的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，MSC治療可防止心臟手術(shù)后腎功能惡化、減少住院時間和再入院需求，并改善腎功能的長期結(jié)果。然而，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，心臟手術(shù)后同種異體MSC 輸注并不能縮短腎功能恢復(fù)時間。鑒于目前尚不清楚MSC是否可以改善AKI患者的腎功能，并且由于嚴(yán)重AKI具有很高的死亡率，這些結(jié)果促使我們設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn) (RCT) 來測試間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的安全性和有效性。

注冊編號	地位	研究標(biāo)題	干預(yù)措施	國家
NCT01275612	已撤回	間充質(zhì)干細(xì)胞在實(shí)體器官癌患者順鉑誘發(fā)的急性腎衰竭中的作用	MSC 輸注	意大利
NCT00733876	完全的	同種異體多能基質(zhì)細(xì)胞治療心臟手術(shù)后急性腎損傷26	多能基質(zhì)細(xì)胞	美國
NCT01602328	已終止	評估ac607治療心臟外科手術(shù)患者腎損傷的安全性和有效性的研究27	AC607	美國
NCT03015623	活躍，不招募	接受連續(xù)性腎臟替代治療的急性腎損傷患者的細(xì)胞療法研究29	SBI-101	美國
NCT04194671	尚未招募	間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥急性腎損傷的臨床試驗(yàn)	間充質(zhì)干細(xì)胞	中國
NCT04445220	招聘	接受腎臟替代治療的患有急性腎損傷的 COVID-19患者的細(xì)胞療法研究	SBI-101	美國

方法與分析：100名患有嚴(yán)重 AKI 的受試者將參加這項(xiàng)患者盲法、隨機(jī)、安慰劑對照、平行設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。參與者將被隨機(jī)分配在第0天和第 7 天接受兩劑 MSCs 或安慰劑（鹽水）。將使用市售的 ELISA 試劑盒測量腎損傷和修復(fù)的尿液生物標(biāo)志物。主要結(jié)果測量是 MSC 輸注后前 28 天內(nèi)腎功能水平的變化。

受試者的招募將在中國人民解放軍總醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)行。研究人員將向潛在受試者詳細(xì)解釋研究方案。如果患者決定參加本研究，他們將被要求簽署知情同意書。將在治療組和對照組之間比較MSCs的有效性和安全性。對照組僅接受100 mL生理鹽水，而治療組接受MSCs+100mL生理鹽水。兩組患者均將根據(jù)KDIGO AKI臨床實(shí)踐指南接受主治醫(yī)生推薦的常規(guī)治療，包括去除可逆性病因、維持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境、營養(yǎng)支持、抗感染治療、并發(fā)癥的防治、補(bǔ)液和腎臟替代療法（RRT）。將使用第4代臍帶MSCs（uc-MSCs）。

這些MSCs將由中國一家獲得良好生產(chǎn)規(guī)范認(rèn)證的公司（Regend Therapeutics）生產(chǎn)。治療組患者將在第0天和第7天接受兩次1×10⁶細(xì)胞/kg的靜脈輸注。

每人MSCs的最大劑量不超過^_1×108細(xì)胞。輸注時間將超過30分鐘。在輸注過程中，將持續(xù)監(jiān)測生命體征。治療時機(jī)將盡快進(jìn)行，理想情況下是在臨床診斷為嚴(yán)重AKI后72小時內(nèi)。我們將持續(xù)分配用于治療并發(fā)疾病的其他藥物，其容量和劑量在整個治療干預(yù)期間將保持不變。藥物管理將記錄在病例報告表（CRF）中。對于特定試驗(yàn)參與者停止分配的干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)是：（1）嚴(yán)重不良事件（SAE）；（2）實(shí)施中出現(xiàn)嚴(yán)重偏差和（3）國家食品藥品監(jiān)督管理局因某種原因暫停試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究測量的是什么？主要結(jié)果測量

結(jié)果測量	測量描述	大體時間
接受 MSC/安慰劑治療后 28 天內(nèi)兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）腎功能的差異	比較接受 MSC/安慰劑治療后 28 天兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的肌酐濃度。	接受 MSC/安慰劑治療后 28 天內(nèi)

次要結(jié)果測量

結(jié)果測量	測量描述	大體時間
接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)總體生存率	比較接受 MSC/安慰劑治療后 28 天兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的總體存活率。	28天
接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)總體生存率	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的總體生存率。	3個月
接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)依賴腎臟替代療法 (RRT)	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的腎臟替代療法 (RRT) 依賴率。	3個月
接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)腎臟完全康復(fù)	比較兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月的腎臟完全恢復(fù)率。我們認(rèn)為完全恢復(fù)是指活著、沒有 RRT，并且 SCR 下降到不超過基線水平的 1.5 倍。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內(nèi)腎臟部分恢復(fù)	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）腎臟部分恢復(fù)率。部分恢復(fù)指存活、無 RRT 且 SCR 比基線肌酐水平高 1.5 倍。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內(nèi)所有 AKI 患者的 ICU 和住院時長	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的 ICU 和住院天數(shù)。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內(nèi)的不良事件	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的不良事件發(fā)生率。	3個月

研究成果

主要結(jié)果是接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)兩組（MSC治療組vs安慰劑對照組）腎功能（肌酐）的差異。這些實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果在中國人民解放軍總醫(yī)院臨床化學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了分析。

次要終點(diǎn)如下：

1. 接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)的總體生存率。
2. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)的總體生存率。
3. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)對RRT產(chǎn)生依賴。
4. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)腎臟完全恢復(fù)（完全恢復(fù)指生存，無RRT且血清肌酐 (SCR) 下降至不超過基線水平的1.5倍。基線肌酐定義為納入前3個月內(nèi)的最低血清肌酐值；如果沒有數(shù)據(jù)，則使用 MDRD 方程估計(jì)血清肌酐基線值，假設(shè)eGFR為75mL/min*1.73m²）。
5. 接受MSC治療后3個月內(nèi)腎臟部分恢復(fù)（部分恢復(fù)指生存、無RRT且SCR肌酐比基線水平高1.5倍）。
6. 幸存者和接受MSC治療后3個月內(nèi)死亡者的ICU和住院時間。
7. 接受MSC治療后3個月內(nèi)的不良事件。

該研究尚未公布研究結(jié)果

討論

嚴(yán)重AKI與患者高死亡率相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞療法在臨床前和臨床研究中都顯示出最有吸引力的結(jié)果。

目前，ClinicalTrials.gov上注冊的間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重急性腎損傷的臨床試驗(yàn)僅有三項(xiàng)。其中兩項(xiàng)已經(jīng)完成，一項(xiàng)正在招募受試者。由于兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)論相反且證據(jù)稀缺，需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這些不一致的結(jié)論。我們的研究旨在確定uc-MSC對嚴(yán)重AKI的影響。

本研究的優(yōu)勢在于，我們將僅納入因腎小管上皮細(xì)胞損傷直接導(dǎo)致AKI的患者，而不納入因腎小球或血管疾病導(dǎo)致 AKI 的患者，以確保研究樣本的同質(zhì)性。我們還將排除因其他器官受損而病情嚴(yán)重的患者，因?yàn)檫@些器官受損可能會加重患者的病情，并可能導(dǎo)致更高的死亡率，而這可能會掩蓋MSCs的真正作用。

本研究的一個創(chuàng)新點(diǎn)是在第0天和第7天進(jìn)行兩次MSCs靜脈輸注。當(dāng)細(xì)胞被注射到受傷的環(huán)境中時，它們會面臨惡劣的內(nèi)部環(huán)境，包括ROS和細(xì)胞凋亡，這會導(dǎo)致MSCs凋亡。此外，肺、肝和脾中的細(xì)胞積聚導(dǎo)致少數(shù)細(xì)胞存活下來并植入受傷的腎臟。由于臥床不起的病人病情太重，無法接受可能積聚在肺部的大量細(xì)胞，因此肺栓塞的風(fēng)險很高，因此本次試驗(yàn)將使用每1公斤10⁶個MSCs的劑量，這是其他臨床試驗(yàn)中施用數(shù)量的一半。同時，考慮到需要足夠劑量的細(xì)胞，將進(jìn)行額外輸注以增加獲得良好療效的可能性。MSCs 將通過靜脈輸注進(jìn)行給藥，這與以前的研究不同。與動脈輸液相比，靜脈輸液更為方便，更容易被患者接受。

最后，我們的主要結(jié)果測量指標(biāo)是干預(yù)期和隨訪期間肌酐的客觀測量，以評估腎功能的變化。選擇這些客觀指標(biāo)將使我們能夠監(jiān)測腎功能的持續(xù)和動態(tài)變化以及兩組之間的差異。

然而，本研究的主要局限性值得關(guān)注。由于屬于探索性臨床試驗(yàn)，樣本量較小，未來需要進(jìn)一步探索。

參考資料：Yang?Y,?Gao?J,?Wang?S, et al，Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial

BMJ Open?2022;12:e047622.?doi:?10.1136/bmjopen-2020-047622

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