導(dǎo)讀：基于成體干細(xì)胞尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)為酒精性肝病的治療帶來了全新的可能。在治療中，干細(xì)胞通過分泌各種生長因子和細(xì)胞因子來降低炎癥反應(yīng)，促進細(xì)胞凋亡抑制，增加內(nèi)源性細(xì)胞的存活率，從而幫助修復(fù)受損的肝臟組織，為酒精性肝病患者帶來希望。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于長期過量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等。這種疾病是全球范圍內(nèi)主要的慢性肝病之一，嚴(yán)重威脅人類健康。盡管戒酒是治療ALD的首要步驟，但對于已經(jīng)發(fā)展到肝纖維化或肝硬化的患者來說，目前缺乏有效的治療手段。近年來，干細(xì)胞療法作為一種新興的治療策略，為ALD的治療帶來了新的希望。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)運用干細(xì)胞治療酒精性肝病的臨床研究進展，為酒精性肝病患者臨床治療提供參考。

酒精性肝病的治療方法

目前治療酒精性肝病的方法主要是戒酒、藥物治療、肝移植和干細(xì)胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

許多患者難以完全戒酒，這可能是由于酒精依賴、社交壓力或缺乏有效的戒酒支持。而藥物如皮質(zhì)類固醇可以減輕炎癥，但它們可能帶來感染風(fēng)險增加等副作用。至于肝移植由于住院費用高、移植手術(shù)風(fēng)險高以及術(shù)后持續(xù)的免疫抑制治療，導(dǎo)致只有少數(shù)酒精性肝病患者能夠接受肝臟移植以獲得更好的生活。并且術(shù)后患者需要長期服用免疫抑制劑，以防止排斥反應(yīng)。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療酒精性肝病作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為酒精性肝病患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)使用干細(xì)胞治療酒精性肝病患者的臨床研究進行分析和總結(jié)，為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療酒精性肝病的原理機制

• 自我更新和多向分化：干細(xì)胞具有自我復(fù)制的能力，并能分化為多種細(xì)胞類型，包括肝細(xì)胞。在酒精性肝病中，干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，替換受損或死亡的肝細(xì)胞，幫助恢復(fù)肝臟的結(jié)構(gòu)和功能。?
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，通過分泌抗炎因子如白細(xì)胞介素10（IL-10）和抑制炎癥因子的表達，減少肝臟的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而保護肝臟免受進一步損傷。?
• 旁分泌作用：干細(xì)胞通過分泌各種生長因子和細(xì)胞因子，如肝再生生長因子（HGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），促進受損肝組織的修復(fù)和再生。?
• 促進內(nèi)源性干細(xì)胞增殖和分化：干細(xì)胞還能刺激肝臟內(nèi)源性干細(xì)胞的增殖和分化，增強肝臟自身的修復(fù)能力。?
• 改善纖維化：在酒精性肝病中，干細(xì)胞治療已顯示出改善肝纖維化的潛力，這對于阻止疾病進展至肝硬化具有重要意義。?
• 恢復(fù)肝功能：通過上述機制，干細(xì)胞治療有助于恢復(fù)肝臟的合成功能，包括蛋白質(zhì)合成和解毒功能，從而提高患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

2010-2024年國內(nèi)干細(xì)胞治療酒精性肝病的臨床研究進展

2010年8月20日，海南省農(nóng)墾總醫(yī)院在期刊《時珍國醫(yī)國藥》上發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶干細(xì)胞外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的可行性研究的研究成果。^【1】

目的：探討人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(HDCMCS)外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的臨床效果。

方法：10例肝硬化失代償期患者，采用人臍帶干細(xì)胞外周靜脈移植治療，移植術(shù)后1,2,4,8,12周,觀察血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時間(PT)和白蛋白(ALB)水平變化,同時觀察臨床癥狀的改善情況。

結(jié)果：術(shù)后2周，各項肝功能指標(biāo)改善有顯著性差異(P<0.05)，8周、12周改善有極顯著性意義(P<0.01)。術(shù)后12周，腹水明顯減輕8例(80%)，消失2例；乏力好轉(zhuǎn)8例(80%)；食欲改善7例(70%)。移植術(shù)中和術(shù)后未見明顯的不良反應(yīng)。

結(jié)論：HDCMCS體外培養(yǎng)誘導(dǎo)、擴充后外周靜脈移植是治療酒精性失代償期肝硬化一種安全有效的方法，可以顯著改善酒精性失代償期肝硬化患者肝功能及臨床癥狀。

2015年11月15日，解放軍第180醫(yī)院在行業(yè)期刊《實用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的研究成果。^【2】

目的：探討骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植治療失代償期酒精性肝硬化(ALC)患者的療效。

方法：2007年至2012年在我院行BMSCs移植治療的失代償期ALC患者28例，給予基礎(chǔ)治療聯(lián)合BMSCs移植治療；按照性別、年齡和并發(fā)癥進行1:1傾向性評分匹配選擇另28例患者為對照，只接受基礎(chǔ)治療。

結(jié)果：接受細(xì)胞移植治療的患者在移植后谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降,總膽紅素降低,白蛋白逐漸升高,凝血酶原時間及Child-Pugh評分逐漸下降，終末期肝病模型評分于移植后第4周降至(20.6±5.2)分，顯著低于移植前的(26.4±5.1)分(P<0.05)，也顯著低于對照組的(24.7±5.1)分(P=0.009)。

結(jié)論：BMSCs移植治療失代償期ALC患者的近期療效顯著。移植前患者病情可能影響移植后療效,但此結(jié)論有待更大樣本,多中心的隨機對照試驗來證實。?

2016年3月1日，鄭州大學(xué)發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓單個核細(xì)胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長期療效觀察的研究成果。^【3】

背景：失代償期肝硬化目前仍缺乏有效治療手段,預(yù)后差。原位肝移植可根本上解決患者的肝功能失代償，是終末期肝病的最后治療手段,但因移植治療費用昂貴、且肝源不足等諸多方面的難題,限制了其在臨床上的開展,同時不同病因的失代償期肝硬化預(yù)后也不盡相同。

目的：本研究觀察自體骨髓單個核細(xì)胞移植對失代償肝硬化患者的長期療效及安全性，比較不同類型的肝硬化進行自體骨髓單個核細(xì)胞移植治療的療效差別，評估移植有效性的維持時間，探索失代償肝硬化的個體化治療方法。

結(jié)果與結(jié)論：自體骨髓單個核細(xì)胞移植治療失代償乙肝肝硬化和酒精性肝硬化均能夠有效改善患者肝臟功能、凝血功能、臨床癥狀和體征。

2017年3月15日，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院在行業(yè)期刊《實用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察的研究成果。^【4】

目的：觀察人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化患者的安全性及對肝功能的改善作用。

方法：選擇失代償期酒精性肝硬化患者80例，隨機分為治療組40例和對照組40例。對照組行護肝治療，治療組在此基礎(chǔ)上經(jīng)股動脈插管至肝固有動脈,注入臍帶血單個核細(xì)胞1～5×107治療。

結(jié)果：治療后8w，

• 治療組和對照組血清ALB水平分別為(32.3±8.3)g/L和(24.6±7.7)g/L,PTA分別為(74.0±12.4)%和(58.3±12.3)%，差異有顯著性(P<0.05)；
• GGT水平分別為(249.3±17.5)U/L和(358.3±16.5)U/L，
• ALP水平分別為(370.3±16.5)U/L和(490.3±17.5)U/L，
• MCV水平分別為(89.5±5.4)fl和(102.8±4.6)fl，
• 淋巴細(xì)胞計數(shù)分別為(2.8±0.5)和(4.9±0.4)×10～9/L(P<0.05)。

結(jié)論：人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化患者可以改善肝臟的合成功能，安全性好。

2017年11月15日，解放軍第153醫(yī)院在行業(yè)期刊《實用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合促肝細(xì)胞生長素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的研究成果。^【5】

目的：觀察自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）聯(lián)合促肝細(xì)胞生長素（pHGF）治療失代償期酒精性肝硬化（ALC）患者的臨床療效。

方法：2012年6月-2016年6月我科住院收治的67例失代償期ALC患者,34例接受常規(guī)綜合治療,33例在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上接受BMSCs肝動脈移植治療,并接受HGF注射2月。

結(jié)果：在治療2月末，觀察組血清TBIL、ALB、PT、HA水平分別為（55.9±12.6）μmol/L、（38.8±5.1）g/L、（13.4±3.6）s和（222.2±61.5）ng/ml,與對照組【（66.9±11.0）μmol/L、（33.8±5.8）g/L、（15.8±3.9）s、（284.5±30.5）ng/ml,P<0.01或P<0.05】比，差異顯著。

結(jié)論：用BMSC移植聯(lián)合HGF治療ALC患者能較好地改善肝功能指標(biāo)。

2018年6月14日，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院在行業(yè)期刊《Stem Cell Res Ther》上發(fā)表了一篇關(guān)于LPAR 1和S1PR?1/3的共刺激可提高人類間充質(zhì)干細(xì)胞在藥物性和酒精性肝病中的移植療效的研究成果。^【6】

背景：干細(xì)胞治療面臨的主要障礙之一是移植后可用的功能性干細(xì)胞數(shù)量有限，這是因為受損組織周圍的微環(huán)境惡劣。本研究旨在闡明溶血磷脂酸受體 (LPAR) 和鞘氨醇-1-磷酸受體 (S1PR) 在調(diào)節(jié)干細(xì)胞抗應(yīng)激和移植功效方面的機制。

方法：人類脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（hADMSCs）用化學(xué)毒素或乙醇處理以誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激。同時用溶血磷脂酸（LPA）和/或鞘氨醇-1-磷酸（S1P）處理以檢查它們對干細(xì)胞損傷的保護作用和機制。

結(jié)果：用LPA和S1P進行預(yù)處理可顯著提高小鼠hADMSCs的存活率和治療效果，包括改善組織學(xué)損傷、氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝功能障礙，并增強酒精代謝酶活性。重要的是，補充LPA和S1P不會改變 hADMSCs的基本特性，也不會在細(xì)胞移植后誘導(dǎo)腫瘤形成。

結(jié)論：LPA和S1P的共同使用代表了一種新穎且安全的策略，可以增強干細(xì)胞移植的療效，用于未來藥物和酒精相關(guān)的肝病治療。

2020年2月11日，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制肝臟中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤以及氧化應(yīng)激來減輕小鼠的酒精性肝炎的研究成果。^【7】

背景：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一類多能細(xì)胞，已被用于治療多種炎癥疾病。目前尚不清楚MSC是否能有效治療患有酒精性肝炎 (AH) 的小鼠及其潛在機制。

方法：MSC是從4-6周齡C57BL/6N雄性小鼠的骨髓中分離出來的。通過長期暴飲暴食乙醇喂養(yǎng)10天，在雌性小鼠中誘發(fā)AH。在第10天對小鼠進行MSC或生理鹽水的腹膜內(nèi) (ip) 移植。

結(jié)果：與對照組相比，AH小鼠肝/體重比、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肝臟總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙二醛（MDA）、肝臟中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤顯著增加（P<0.001），而腹腔注射MSCs后上述指標(biāo)均顯著降低（P<0.01）。

結(jié)論：MSCs對AH小鼠有治療作用，可能與其抑制肝臟中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤、減輕氧化應(yīng)激有關(guān)。

2024年6月1日，塔里木大學(xué)發(fā)表了一篇關(guān)于鹿茸間充質(zhì)干細(xì)胞對小鼠酒精性肝病的干預(yù)和治療效果的研究成果。^【8】

背景：酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是長期過量攝入酒精導(dǎo)致肝臟損傷所引起的一系列肝臟疾病的總稱。目前對于ALD的治療沒有特效藥物。干細(xì)胞在人類疾病的治療研究中已經(jīng)取得了初步的成果，比如干細(xì)胞已經(jīng)可以用于肺動脈高壓的治療。

目的：鹿茸間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells MSCs)是能夠快速增殖和分化的一種多功能干細(xì)胞,由于其獲取簡單、體外生長迅速、低免疫原性的特點,具有用于臨床疾病治療的良好前景。為鹿茸MSCs用于ALD的臨床治療提供新途徑，為鹿茸MSCs的開發(fā)利用提供依據(jù)。

結(jié)果與結(jié)論：鹿茸MSCs能通過超長鏈脂肪酸的β氧化、脂肪酸生物合成和細(xì)胞色素P450對外源物的代謝等途徑,提高ALD小鼠肝臟脂質(zhì)代謝速率和抗氧化能力,從而降低肝臟脂肪變性、改善肝細(xì)胞氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化功能。?

干細(xì)胞治療酒精性肝病的研究進展

截止2024年9月25日，國內(nèi)萬方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療酒精性肝病的相關(guān)文章研究成果有44條。

結(jié)論

干細(xì)胞療法為酒精性肝病的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對傳統(tǒng)治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在酒精性肝病治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療酒精性肝病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊！

【1】翁敬飚,韋玲,阮海蘭,等.人臍帶干細(xì)胞外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的可行性研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2010,21(08):2054-2056.

【2】沈建坤,鄭聯(lián)坵,潘興南,等.自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實用肝臟病雜志,2015,18(06):628-632.

【3】白陽秋.自體骨髓單個核細(xì)胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長期療效觀察[D].鄭州大學(xué),2016.

【4】周新人,王方,云升皓,等.人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察[J].實用肝臟病雜志,2017,20(02):232-233.

【5】焦栓林,趙曉蕊,歐陽洪,等.自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合促肝細(xì)胞生長素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實用肝臟病雜志,2017,20(06):773-774.

【6】Li, M., Lv, Y., Chen, F. et al. Co-stimulation of LPAR₁ and S1PR_1/3 increases the transplantation efficacy of human mesenchymal stem cells in drug-induced and alcoholic liver diseases. Stem Cell Res Ther 9, 161 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0860-y

【7】Wan YM, Li Zq, Liu C, He YF, Wang MJ, et al. (2020) Mesenchymal stem cells reduce alcoholic hepatitis in mice via suppression of hepatic neutrophil and macrophage infiltration, and of oxidative stress. PLOS ONE 15(2): e0228889. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228889

【8】呂皓.鹿茸間充質(zhì)干細(xì)胞對小鼠酒精性肝病的干預(yù)和治療效果[D].塔里木大學(xué),2024.DOI:10.27708/d.cnki.gtlmd.2024.000063.

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