背景：慢性腎臟病 (CKD) 是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，現(xiàn)有的治療方法不足以限制疾病進展。新的策略，包括基于再生細胞的療法，已經成為治療的替代品。包括我們自己在內的幾個小組的結果報告了間充質基質細胞 (MSC) 在CKD小鼠模型的功能恢復和組織損傷預防中的支持作用。在這些數(shù)據(jù)的推動下，開展了一項開放性試點研究，以評估單次注射自體脂肪組織來源的 MSCs (AT-MSCs) 治療CKD的安全性和有效性。

介紹

慢性腎臟病 (CKD) 的特征是腎功能進行性和永久性喪失。由于慢性腎臟病的發(fā)病率和患病率不斷增加、腎臟替代療法的高成本以及發(fā)病率和死亡率的顯著增加，慢性腎臟病代表了一個主要的公共衛(wèi)生問題?？捎玫乃幬锊荒茏柚辜膊∵M展并具有重大風險，因此促使人們尋找新的治療策略。

間充質基質細胞 (MSC) 是多能基質細胞，存在于血管化器官的血管網絡內，在全身具有廣泛的組織支持作用。在糖尿病腎病、部分腎切除術和同種異體移植物腎病的嚙齒動物模型中，已經證實了間充質干細胞在實驗性急性腎損傷以及慢性腎病中保護腎臟結構和功能的能力。

間充質干細胞的有益作用包括限制炎癥反應、減少蛋白尿以及保護腎小管和間質結構。值得注意的是，全骨髓 (BM) 移植似乎沒有發(fā)揮類似的有益效果。CKD與干細胞數(shù)量和功能的喪失有關，尤其是當患者進展到疾病末期時。證據(jù)還表明，與CKD和尿毒癥毒素（例如同型半胱氨酸或對甲酚）相關的促炎狀態(tài)可以加速干細胞衰老和細胞凋亡。

最近的一項薈萃??分析表明，間充質干細胞的療法在慢性腎病的臨床前模型中是有效的，并且全身施用間充質干細胞被認為可以安全地治療人類的腎臟和心血管疾病。然而，間充質干細胞療法在治療慢性腎病的臨床轉化仍處于早期階段，最佳細胞來源、給藥方式和預期臨床效果仍未得到很好的表征。

因此，我們開展了一項開放性試點研究，以評估單次注射自體脂肪組織來源的MSCs (AT-MSCs) 治療慢性腎病的安全性和有效性。

方法

自體脂肪間充質干細胞以100萬個細胞/kg的劑量靜脈輸注到6名慢性腎病患者體內。在間充質干細胞輸注前和輸注后一年，患者病情穩(wěn)定并隨訪一年。

主要結果

慢性腎病功能參數(shù)的變化，包括間充質干細胞輸注后12個月內的GFR和定量24小時尿蛋白排泄率。由于這項研究的試點性質和沒有對照組的小樣本量，變量在治療前12個月（控制期）進行測量，并與MSC給藥后12個月（干預期）的測量值進行比較。

次要結果

提示與治療相關的不良事件或警告的臨床或生化變化如下所述。

結果

輸液安全和患者隨訪

所有輸注均具有良好的耐受性，并且沒有報告與治療相關的不良事件。為評估疾病進展，患者在進入研究前12個月通過優(yōu)化和穩(wěn)定治療穩(wěn)定病情，然后隨訪一年。表1總結了所有數(shù)據(jù)。

蛋白尿測量

在治療前的12個月內，6名患者中有4名表現(xiàn)出蛋白質排泄增加（增加20%至205%）。相反，在輸注MSC 后的12個月內，除4號腎發(fā)育不良患者外，所有病例的蛋白尿均從基線中位數(shù)0.75g/天（范圍0.15–9.57）下降至0.54（范圍，0.01-2.66克/天）輸注后第12個月（P=0.046）（圖2和補充表 1）。一名患者在輸注后表現(xiàn)出10%的下降，一名患者表現(xiàn)出60%的下降。值得注意的是，盡管MSC治療后患者4的蛋白質排泄絕對水平沒有下降，但在MSC輸注后12個月內觀察到的蛋白尿增加百分比僅為12%，而在輸注前12個月內為205%，建議改進。

為了評估疾病進展的變化，患者 (Pat) 在進入方案之前通過優(yōu)化和穩(wěn)定治療穩(wěn)定了12個月，并在AT-MSC給藥后隨訪了一年。除患者4外，所有病例的蛋白尿均有所減少，從基線時的中位數(shù)0.75克/天（范圍0.15-9.57）到一個月時的中位數(shù)0.54（范圍0.01-2.66克/天）輸注后12 (?P=0.046)。為了簡化曲線，僅描繪了主要的三個時間點（治療前12個月、輸注時間、治療后12個月）。

肌酐和MDRD eGFR

總體而言，通過血漿肌酐水平和MDRD eGFR評估的腎功能在MSC輸注后12個月時有所下降，盡管這種下降沒有統(tǒng)計學意義 (?P=0.065)。除患者4外，所有病例的eGFR均略有下降，范圍為7.5%至49.0%。

注射AT-MSC前后12個月時，通過血漿肌酐和MDRD估計的腎小球濾過率 (eGFR) 估計的腎功能。除患者4外，所有個案均顯示MDRD eGFR 略有下降，范圍從7.5%到 49%。每個患者治療前和治療后的回歸分析的eGFR斜率沒有顯著差異。為了簡化曲線，僅描繪了主要的三個時間點（治療前12個月、輸注時間、治療后12個月）。

討論

雖然并非所有6名患者的反應都相同，但這些結果表明，自體AT-MSC輸注減少了6名患者的24小時蛋白尿，而沒有明顯的不良反應。

關于干細胞治療慢性腎病的可能機制的證據(jù)越來越多。MSCs能夠自我更新、增殖和遷移到受損區(qū)域，在那里它們可以分化成成熟的功能細胞。由于在ivMSC輸注后可能會出現(xiàn)低水平的持續(xù)組織植入，因此人們認為治療益處主要由營養(yǎng)和/或免疫介導的作用來解釋。MSC的免疫活性由分泌分子和細胞間接觸介導，并且可能涉及樹突狀細胞、B細胞、自然殺傷細胞和多種 T 輔助細胞。顯著的旁分泌和營養(yǎng)作用是由血管生成和抗細胞凋亡因子（如血管內皮生長因子、胰島素生長因子和肝細胞生長因子）的分泌介導的。MSC產生的廣泛的分泌和免疫調節(jié)因子庫有可能促進腎臟再生，因為MSC條件培養(yǎng)基可以提供與直接細胞相當?shù)哪I臟保護作用。

結論

總之，我們報告了一項初步試驗研究，提供證據(jù)表明可以為慢性腎病患者的細胞治療生成自體脂肪間充質干細胞，并且輸注治療不會在治療后的一年內引起不良事件。

自體脂肪間充質干細胞顯示出改變慢性腎病進展的潛力，因為治療減少了尿蛋白排泄，尿蛋白排泄是腎臟疾病進展的眾所周知的替代標志物。這種有希望的初步結果證明設計和進行未來的臨床試驗是合理的，這些試驗進一步評估自體脂肪間充質干細胞治療慢性腎病的臨床反應和分子機制，并評估反應患者的特征以告知未來最好的治療候選人。