簡要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種影響多個器官和組織的自身免疫性疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 被認(rèn)為是自身免疫性疾病和血液病治療的良好來源。

本綜述將總結(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效、安全性和機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以降低SLE患者的抗dsDNA、抗核抗原 (ANA)、蛋白尿和血清肌酐。在SLE動物模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療還表明它可以減少抗dsDNA、ANA、蛋白尿和血清肌酐并改善腎臟病理。SLE患者在干細(xì)胞治療后沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡率或腫瘤相關(guān)事件。間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制炎癥因子，如MCP-1和HMGB-1，抑制炎癥相關(guān)的信號通路，如NF-κB、JAK/STAT 和 Akt/GSK3?β信號通路，減輕SLE的病變。

簡介

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，其特征是抗體過度表達(dá)和炎癥反應(yīng)激活，通常會影響皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可能導(dǎo)致殘疾和死亡。SLE是5至64歲女性死亡的前20大主要原因之一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡在黑人女性中的患病率是白人女性的四倍，非洲裔患者往往發(fā)病較早且死亡率較高。SLE的常規(guī)療法包括類固醇和/或免疫抑制藥物治療。然而，常規(guī)治療僅對輕度SLE患者有效，且藥物長期使用有明顯的副作用，如感染、胃腸道綜合征、帶狀皰疹或水痘等。由于SLE的高復(fù)發(fā)率和低存活率，近年來研究了新的治療方法并取得了一些進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植被認(rèn)為是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種新方法，臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)已取得令人鼓舞的成果。MSC的來源豐富，例如骨髓、人臍帶和脂肪組織。MSC具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和控制炎癥的潛力。MSC治療可減輕腎小球和腎間質(zhì)的病變，改善腎功能，不良反應(yīng)少。MSCs可以調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境并影響 SLE患者和狼瘡小鼠信號通路的異常激活。它們還調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞增殖和分化。因此，MSC治療是SLE患者的潛在治療方法。本綜述基于臨床前和臨床研究，關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效性和安全性，并進(jìn)一步討論涉及淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和信號通路的免疫調(diào)節(jié)功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效：臨床前模型

近年來在動物實(shí)驗(yàn)中評估了MSC療法的療效（表1）。

劉等人發(fā)現(xiàn)人胎盤來源的MSC治療可以改善腎功能并降低MRL/lpr小鼠的蛋白尿水平。此外，與用生理鹽水處理的對照組相比，MSC組的抗雙鏈DNA（抗 dsDNA）抗體水平降低。與對照組相比，在MSC組中觀察到沉積在腎小球中的免疫復(fù)合物免疫球蛋白G (IgG) 明顯減少。因此，腎破壞得到減輕，腎小球腫脹和淋巴細(xì)胞浸潤略低于MSC治療前。腎小球中電子致密物質(zhì)的沉積也減少了。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效和安全性

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被初步應(yīng)用于SLE的治療。各種臨床研究表明，MSC療法對于這種特定的免疫疾病具有令人鼓舞的潛力。

巴巴多等人靜脈注射了三名SLE患者的MSCs（150萬個MSCs/kg），發(fā)現(xiàn)與基線相比，MSC治療后1個月蛋白尿水平降低到0.6g/24h以下。在整個研究過程中，兩名患者的血清肌酐 (Cr) 水平也有所下降，而第三名患者的血清肌酐水平正常。

冷等在一項(xiàng)為期10年的隨訪研究中評估了MSC治療的療效，該研究招募了24名患有嚴(yán)重SLE的中國患者。所有患者均接受大劑量免疫抑制治療與自體外周血干細(xì)胞移植相結(jié)合的治療。一半以上的患者完成了10年的隨訪，中位蛋白尿水平從治療前的4.00g/24h下降到移植后5年的0.00g/24h，并一直維持到10年末-年隨訪。

梁等評估了15名接受MSC治療（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSCs)）的難治性SLE患者的血清指標(biāo)和腎功能。后續(xù)研究表明，15名患者中有11名患者的血清抗dsDNA抗體水平在移植后1個月和3個月均降至基線以下。除一名患者外，幾乎所有患者的24小時蛋白尿在1周時顯著下降2538.0±382.3±至1430.7±306.3mg并在1、3、6和12個月的隨訪中進(jìn)一步持續(xù)下降。

另一項(xiàng)短期臨床研究也顯示 SLE 患者的腎功能恢復(fù)，在12至18個月的隨訪中24小時尿蛋白和血清肌酐均下降。

一個案例報告了一名難治性SLE患者，患有關(guān)節(jié)炎、皮膚血管炎和抗dsDNA抗體滴度高等多種并發(fā)癥，接受了高劑量免疫抑制藥物和干細(xì)胞移植治療。移植后9個月隨訪時血清Cr和蛋白尿降低，抗dsDNA滴度降至檢測不到的水平。

另有一些病例報告也顯示，難治性SLE患者經(jīng)常規(guī)免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療無效，病情穩(wěn)步下降。在進(jìn)行干細(xì)胞移植治療后，他們的抗雙鏈DNA和血清抗核抗體下降。結(jié)果還表明Cr和Cr清除率也變得正常。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性

干細(xì)胞治療的安全性十分重要，是臨床應(yīng)用的必要前提。MSC臨床應(yīng)用的安全性仍然是最受關(guān)注的問題。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被用于治療肝病、糖尿病和特發(fā)性帕金森病，在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。與常規(guī)治療（類固醇和/或免疫抑制藥物）相比，SLE的干細(xì)胞療法副作用更小。根據(jù)一些后續(xù)研究和病例報告的數(shù)據(jù)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡率，或SLE患者干細(xì)胞治療后的腫瘤相關(guān)事件。

在一項(xiàng)納入81名難治性SLE患者的長期隨訪研究中，接受MSC治療的患者發(fā)生了11起感染事件。MSC輸注后的直接不良事件是輕微的，包括頭暈和短時間內(nèi)消失的溫暖感。遲發(fā)的不良事件主要是隨訪期間的細(xì)菌和病毒感染，大多數(shù)已解決。

間充質(zhì)干細(xì)胞對系統(tǒng)性紅斑狼瘡中MSCs炎癥因子和潛在信號通路的影響

間充質(zhì)干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的合適方法，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞僅在炎癥環(huán)境中表現(xiàn)出免疫抑制潛力。MSC在SLE中促進(jìn)抗炎作用并抑制促炎進(jìn)展，并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的失衡。單核細(xì)胞趨化蛋白 1 (MCP-1) 和高遷移率族框染色體蛋白 1 (HMGB-1) 是促炎細(xì)胞因子，與SLE的腎臟發(fā)病機(jī)制相關(guān)。MSCs可以減少 MCP-1 和 HMGB-1 mRNA 的過度表達(dá)，降低這兩種促炎細(xì)胞因子的血清和尿液水平，從而延緩腎臟損害。

許多研究表明，MSCs可以上調(diào)Treg細(xì)胞以調(diào)節(jié)過度的自身免疫。此外，MSCs通過分泌可溶性人類白細(xì)胞抗原-G (sHLA-G) 來增加SLE患者的Treg細(xì)胞，sHLA-G是一種參與免疫抑制的非經(jīng)典HLAI類分子（圖1）。

SLE 的干細(xì)胞療法與信號通路相關(guān)，例如NF-κB、STAT和 Akt/GSK3?β信號通路，這些信號通路與下游炎癥介質(zhì)的合成有關(guān)以及T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，包括Th1、Th2、Treg和Tfh細(xì)胞。

大劑量間充質(zhì)干細(xì)胞移植可通過Akt/ GSK3β信號通路抑制狼瘡T細(xì)胞的活化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫紊亂，改善SLE異常。

結(jié)論

近年來，干細(xì)胞移植治療已被研究作為自身免疫性疾病的替代療法。傳統(tǒng)療法對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效甚微，且藥物毒性會蓄積，并引起藥物并發(fā)癥。干細(xì)胞療法可降低血清自身抗體（抗 dsDNA，ANA）、蛋白尿和Cr的水平，改善狼瘡腎臟病理學(xué)并減少SLE患者以及動物模型的炎癥反應(yīng)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在干細(xì)胞治療后沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡率或腫瘤相關(guān)事件。MSCs可以抑制MCP-1和HMGB-1等炎癥因子，并抑制NF-κB、JAK/STAT和Akt/GSK3β的激活減輕SLE病變的信號通路。除了上述研究外，未來還需要研究不同類型干細(xì)胞的不同作用。