背景：神經(jīng)炎癥在帕金森發(fā)病機制中起關鍵作用，間充質干細胞通過免疫調節(jié)療法治療帕金森病患者具有積極作用。

客觀的：本研究的目的是證明靜脈同種異體骨髓來源的間充質干細胞治療帕金森病患者中的安全性和耐受性。

方法：這是一項為期12個月的單中心開放標簽劑量遞增1期研究，對20名輕度/中度PD受試者進行單次靜脈輸注，共4劑中的1劑：1、3、6或10×106同種異體骨髓間充質干細胞/kg，在輸注后3、12、24和52周評估。主要結果安全性措施包括輸血反應、研究相關的不良事件和免疫原性反應。次要結果包括對外周標志物、PD進展和腦灌注變化的影響。

結果：沒有與輸注相關的嚴重不良反應，也沒有對供體特異性人類白細胞抗原的反應。最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件是運動障礙（20%，n=4），其中1次出現(xiàn)和3次加重；和高血壓（20%，n= 4），有3次短暫發(fā)作和1次需要醫(yī)療干預。

一名有4年淋巴細胞增多病史且發(fā)展為無癥狀慢性淋巴細胞白血病的患者發(fā)生了一起可能相關的嚴重不良事件。外周炎癥標志物在52周時似乎在最高劑量下減少，包括腫瘤壞死因子-α ( P<0.05)、趨化因子 (C-C基序) 配體22 ( P<0.05)，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 ( P<0.05) 增加。最高劑量似乎在52周時表現(xiàn)出最顯著的效果，降低了OFF狀態(tài)的UPDRS運動評分-14.4 ( P<0.01) 和總評分-20.8 ( P<0.05)。

結論：干細胞治療帕金森病是安全的，耐受性良好，并且在輕度/中度情況下無免疫原性帕金森病患者。

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神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球殘疾的主要原因，帕金森病 (PD) 是增長最快的。PD中的神經(jīng)退行性變是無情的進展，迫切需要尋找有效和安全的疾病緩解療法。大量證據(jù)支持神經(jīng)炎癥在退行性過程中的關鍵作用，已知這是由神經(jīng)膠質細胞、外周淋巴細胞、促炎細胞因子/趨化因子和生長因子變化的相互作用所協(xié)調的。

帕金森病神經(jīng)元-膠質微環(huán)境的炎癥狀況在人類死后組織、體內模型和體外模型。炎癥在毒素誘導和遺傳模型中也發(fā)揮著重要作用，以及關于抗炎藥物方案降低風險的流行病學研究證實了它的重要作用。

近年來間充質干細胞已在多種PD動物模型中進行了研究，其潛在益處主要依賴于旁分泌作用、外泌體活性和宿主免疫細胞的調節(jié)。間充質干細胞治療帕金森病的臨床前數(shù)據(jù)表明，通過減少多巴胺 (DA) 神經(jīng)元損失、炎性細胞因子產(chǎn)生、小膠質細胞活化和α-突觸核蛋白寡聚化以及DA神經(jīng)元再生增加來衡量，該療法具有積極作用。

本研究的主要目的：德克薩斯大學休斯頓健康科學中心神經(jīng)內科通過臨床試驗證明首次使用間充質干細胞 (allo-hMSCs) 以遞增劑量靜脈內輸送給特發(fā)性帕金森病患者的安全性和可行性。

方法：德克薩斯大學休斯頓健康科學中心神經(jīng)內科在輕度至中度PD患者中進行了一項單中心、開放標簽、遞增劑量遞增的 1 期臨床研究。20名參與者依次進入4個劑量組中的1個并接受單次靜脈輸注：A組，1×10⁶allo-hMSCs/kg；B組，3×10⁶allo-hMSCs/kg；C組，6×10⁶allo-hMSCs/kg；和D組，10×10⁶allo-hMSCs/kg。受試者在輸注后第3、12、24 和52周返回進行評估。

主要結果：安全

所有20名受試者均接受單次靜脈輸注并在輸注后24小時進行監(jiān)測。3名患者報告TEAE、1名靜脈炎、1名肘前窩血腫和1名頭痛（表2）。所有患者離開UTHealth研究單位時，癥狀均已完全緩解。在隨后的隨訪中，50%的患者報告了TEAE；其中大多數(shù)是輕度和短暫的。

周邊反應

總體而言，數(shù)據(jù)顯示，在較高劑量的C組和D組中，炎性細胞因子的下調與BDNF的增加相結合（圖2）。

偽連續(xù)動脈旋轉

偽連續(xù)動脈旋轉顯示時間（ P<0.001）和區(qū)域（P<0.001）的主效應顯著，但半球（ P=0.401）或隊列（P=0.088）?的主效應不顯著。所有基底神經(jīng)節(jié)結構的灌注從基線到輸注后24周總體增加。事后按區(qū)域時間比較顯示，同種異體hMSC輸注后，隨時間變化的灌注增加最顯著的是丘腦底核（圖2)。

評分量表

在OFF狀態(tài)下測試時，所有患者的運動能力都得到改善（圖 2）。 3A-D）。除了1名患者在輸注后3周出現(xiàn)運動障礙并需要減少多巴胺，所有患者均在輸注后24周維持其基線多巴胺能方案。最高劑量對降低UPDRS總分、UPDRS運動評分和H&Y評分具有最顯著的效果。

在52周時，D組UPDRS運動評分平均下降14.4±8.6（P<0.01），UPDRS總評分下降20.8±12.4（P<0.05），H&Y評分下降0.5±0.3。這種減少也出現(xiàn)在以AE出現(xiàn)運動障礙的患者中。MDS-UPDRS僅在基線和輸注后第52周進行測量。MDS-UPDRS總量的最大減少和MDS-UPDRS運動評分也見于D組。自我報告的ADL評分也是如此，在第3周顯著增加， D組12和24（P<0.01）。在52周時，所有組的PDQ-39評分都有臨床顯著降低；最顯著的降低是D組的18.8分。

討論

據(jù)我們所知，這是第一項證明在1至10×10⁶的劑量范圍內單次靜脈輸注間充質干細胞治療帕金森病患者是安全的、耐受性良好且無免疫原性的。我們的試點研究招募了一組不同的患者，他們依次進入4個遞增劑量隊列中的1個。所有患者均接受了1次分配劑量的輸注，在輸注期間或最初24小時內未發(fā)生任何嚴重不良事件。

在52周的隨訪中，最常見的副作用是運動障礙（20%，n=4）和高血壓（20%，n=4）。三名運動障礙患者需要減少左旋多巴，這表明對他們之前的多巴胺療法的敏感性可能發(fā)生變化，這得到左旋多巴減少后運動障礙消退的支持。

總結

迄今為止，已有大量關于靜脈間充質干細胞治療對其他神經(jīng)退行性疾病的影響的研究，包括多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、和肌萎縮側索硬化癥 (ALS)，所有這些都顯示了安全性并表明了一些有效性證據(jù)。這些知識以及MSCs較低的免疫原性支持我們選擇使用來自年輕、健康供體的allo-hMSCs作為PD治療的潛在有效和可行的選擇。

間充質干細胞療法的潛在治療益處主要依賴于旁分泌作用。在這項研究中，評估了多種外周標志物以闡明可能的作用機制。我們的研究結果表明，血清TNF-α和CCL22水平降低，BDNF增加。在較高劑量的C組和D組中，抗炎作用似乎更強烈，并且可能與潛在的作用機制有關。先前已經(jīng)報道了PD患者中高水平的TNF-α和CCL2以及低水平的BDNF。

總之，本研究表明，在輕中度帕金森病患者中，單次靜脈輸注同種異體間充質干細胞是安全的、耐受性良好且無免疫原性的。根據(jù)我們的次要結果，我們的研究確定了對臨床進展影響最大的可能劑量。

參考資料：Schiess M, Suescun J, Doursout MF, Adams C, Green C, Saltarrelli JG, Savitz S, Ellmore TM. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Safety in Idiopathic Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2021 Aug;36(8):1825-1834. doi: 10.1002/mds.28582. Epub 2021 Mar 27. PMID: 33772873; PMCID: PMC8451899.

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