日本開創(chuàng)性的干細(xì)胞試驗(yàn)報(bào)告了有希望的早期結(jié)果

該國已投資數(shù)億美元用于研究誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療病變器官。

一些測試重新編程的干細(xì)胞是否可以修復(fù)病變器官的首批試驗(yàn)已經(jīng)開始報(bào)告陽性結(jié)果。參與這些研究的研究團(tuán)隊(duì)都位于日本，他們表示他們提供了早期暗示，表明人們熱切期待的技術(shù)是有效的。但國外的許多研究人員對夸大這些試驗(yàn)的重要性持謹(jǐn)慎態(tài)度，稱這些試驗(yàn)規(guī)模很小，而且結(jié)果尚未經(jīng)過同行評審。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 是那些從成熟細(xì)胞（通常取自皮膚）重新編程為胚胎樣狀態(tài)的細(xì)胞。從那里，它們可以變成任何細(xì)胞類型，并用于修復(fù)受損的器官。

1月，研究人員在一份預(yù)印本中報(bào)告說，日本第一個(gè)接受由重新編程的干細(xì)胞制成的心肌細(xì)胞移植的人在手術(shù)后心臟功能得到改善。然后，在4月，另一個(gè)小組宣布，在他們的患病角膜移植了由重新編程的干細(xì)胞制成的角膜細(xì)胞后，幾個(gè)人的視??力得到了改善——這是世界上第一個(gè)。

德國哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的藥理學(xué)家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 表示，正在進(jìn)行的試驗(yàn)“為基于 iPS 細(xì)胞的療法從實(shí)驗(yàn)室到患者的進(jìn)化提供了令人鼓舞的初步見解”。

迄今為止，日本iPS細(xì)胞試驗(yàn)的最大影響是它們“讓全世界的人們相信它是可行的”，馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國家眼科研究所的轉(zhuǎn)化干細(xì)胞研究員 Kapil Bharti 說.

寄予厚望

iPS細(xì)胞領(lǐng)域在日本非常受歡迎，這在很大程度上是因?yàn)槭蔷┒即髮W(xué)的當(dāng)?shù)乜茖W(xué)家山中伸彌 (Shinya Yamanaka) 發(fā)現(xiàn)了如何制造細(xì)胞。2012年，山中伸彌因其2006年的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，人們對iPS細(xì)胞的潛在用途的期望在2012年飆升。2013年，日本政府宣布將在未來十年內(nèi)向再生醫(yī)學(xué)投入1100億日元（今天的8.14億美元）。

在那段時(shí)間里，日本科學(xué)家至少開展了十項(xiàng)人體試驗(yàn)。這些在很大程度上表明該技術(shù)是安全的，但尚未確定它具有有益效果。日本神戶細(xì)胞治療公司 Vision Care 的眼科醫(yī)生兼總裁 Masayo Takahashi 說，現(xiàn)在，公眾的熱情已經(jīng)減弱，這威脅到未來的政府資金。

“iPS 細(xì)胞技術(shù)問世僅16年。將其用于臨床測試的速度快得令人難以置信，”Zimmermann說?！疤魬?zhàn)在于，這一切都是在公眾高度關(guān)注的情況下發(fā)生的。”

治療視力喪失

角膜研究旨在治療因缺乏修復(fù)角膜所需的干細(xì)胞而有嚴(yán)重視力障礙的人。從2019年開始，日本大阪大學(xué)的眼科醫(yī)生Kohji Nishida使用來自供體的iPS細(xì)胞來制造角膜細(xì)胞片，并將其植入四名參與者的每只眼睛中。

西田的試驗(yàn)并不是第一個(gè)使用iPS細(xì)胞修復(fù)眼部疾病的試驗(yàn)。從2014年開始，Takahashi領(lǐng)導(dǎo)了兩項(xiàng)研究，使用iPS細(xì)胞治療七名黃斑變性患者，這是一種視力逐漸惡化的疾病。在這些研究中，視網(wǎng)膜細(xì)胞似乎在移植后存活下來，參與者的視力也沒有變差——這是成功的標(biāo)志，高橋說。但科學(xué)家表示，很難證明這些細(xì)胞是否有助于減緩視力退化。

在4月4日的新聞發(fā)布會(huì)上，西田報(bào)告了iPS細(xì)胞治療改善視力的第一個(gè)證據(jù)。三名參與者在手術(shù)一年后視力明顯改善——第四名參與者的視力基本保持不變，因?yàn)樗麄兓加邪變?nèi)障。西田還報(bào)告了有關(guān)視力改善的數(shù)據(jù)。他說，任何參與者的初始疾病都沒有復(fù)發(fā)，其中一些人在兩年多前接受過手術(shù)；這表明細(xì)胞在移植后存活下來。他正在準(zhǔn)備一份供發(fā)表和同行評審的手稿，他計(jì)劃開始一項(xiàng)更大規(guī)模的試驗(yàn)，參與者超過10人。

令人鼓舞的結(jié)果

日本以外的研究人員表示，角膜試驗(yàn)規(guī)模太小，無法確定治療的有效性，但他們對結(jié)果感到鼓舞。“我確信患者的視力正在好轉(zhuǎn)，這是一個(gè)好兆頭，”Bharti 說，他正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)使用重新編程的干細(xì)胞治療黃斑變性的試驗(yàn)。但是，他說，“我們應(yīng)該小心，不要將這些試驗(yàn)稱為有效試驗(yàn)”。

在日本，觀察到的細(xì)胞有益作用提高了科學(xué)家的士氣?！拔液芨吲d角膜現(xiàn)在可以顯示這一點(diǎn)，”高橋說。她說，這些結(jié)果對日本的再生醫(yī)學(xué)非常重要。

大阪大學(xué)心臟外科醫(yī)生、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人Yoshiki Sawa表示，另一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)也顯示出有希望的跡象，在該試驗(yàn)中，供體細(xì)胞被重新編程為心肌細(xì)胞。在他一月份發(fā)布的預(yù)印本中，他報(bào)告了三個(gè)接受治療的人中第一個(gè)人的結(jié)果。

Sawa現(xiàn)在說這三人——年齡在五十、六十和七十歲之間——都已經(jīng)康復(fù)并正在工作。他的目標(biāo)是在今年年底前再招募五名參與者。

病例報(bào)告很重要，很高興看到試驗(yàn)參與者沒有患上腫瘤或心律不齊，Zimmermann 說，他也在使用 iPS 細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。但尚不清楚任何觀察到的癥狀改善是移植細(xì)胞的直接結(jié)果還是由于手術(shù)的其他方面。他說，參與者接受了低劑量的細(xì)胞，這些細(xì)胞在免疫抑制藥物給藥后的三個(gè)月內(nèi)無法存活?！斑@不是一個(gè)顯著的改進(jìn)；這是一種穩(wěn)定?！?/p>

不過，日本的研究人員表示，試驗(yàn)結(jié)果是在關(guān)鍵時(shí)刻得出的：政府2013年對該領(lǐng)域的投資將于明年結(jié)束，尤其是角膜結(jié)果可能有助于證明對該技術(shù)的持續(xù)投資是合理的。

高橋聽說政府下一次再生醫(yī)學(xué)的預(yù)算會(huì)減少，這會(huì)產(chǎn)生流動(dòng)效應(yīng)。加州拉霍亞斯克里普斯研究所的干細(xì)胞研究員 Jeanne Loring 說，在日本，目前該領(lǐng)域的人員太多，無法獲得足夠的投資?！安皇敲總€(gè)人都能突破?！?/p>

產(chǎn)業(yè)支持

研究人員也仍然面臨其他障礙；其中最主要的是降低生產(chǎn)細(xì)胞的成本，并獲得行業(yè)支持以使該技術(shù)超越小型研究和試驗(yàn)。京都大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家 Koji Eto 正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)涉及從iPS細(xì)胞衍生的血小板的試驗(yàn)，他說許多臨床試驗(yàn)可能無法籌集到商業(yè)化所需的資金，因此將不得不停止。

京都大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生Jun Takahashi說，要獲得行業(yè)支持，科學(xué)家需要證明這些療法有效。他說，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果將至關(guān)重要。

他參與了一項(xiàng)有望很快報(bào)告結(jié)果的試驗(yàn)，研究人員在該試驗(yàn)中使用來自供體的iPS細(xì)胞來生成產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。他們在2018年至2021年期間將這些植入了7名帕金森病患者的大腦中。高橋說，到目前為止還沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件。參與者在手術(shù)后接受兩年觀察，他們的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀將被評估，預(yù)計(jì)2024年會(huì)有結(jié)果?！白詈玫那闆r是患者的癥狀好轉(zhuǎn)，”他說。

如果Jun Takahashi和Sawa的試驗(yàn)證明了無副作用的臨床療效的有力證據(jù)，這些療法可能成為第一個(gè)獲得有條件批準(zhǔn)在日本銷售的療法，作為政府再生醫(yī)學(xué)快速通道計(jì)劃的一部分。

自然 609 , 235 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02232-7