卵巢早衰（POI）是一種影響育齡婦女的多因素疾病。該疾病的特點(diǎn)是40歲之前卵巢功能喪失，并且已確定多種因素與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。但值得注意的是，至少50%的女性在發(fā)生卵巢功能不全后，卵巢中仍有剩余卵泡。

人口數(shù)據(jù)顯示，全世界大約有高達(dá)3.7%的女性患有POI和隨后的不孕癥。目前，POI相關(guān)不孕癥的治療涉及卵母細(xì)胞捐贈(zèng)。然而，許多患有POI的女性希望用自己的卵子受孕。目前的綜述重點(diǎn)關(guān)注可用于治療POI女性不孕癥的新型生物學(xué)策略，旨在根據(jù)臨床和臨床前研究的證據(jù)，探討其療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)治療。這些實(shí)驗(yàn)方案包括：(i) 富血小板血漿 (PRP)、(ii) 外泌體療法、(iii)?體外激活 (IVA)、 (iv) 干細(xì)胞療法，(iv) microRNA 和 (v) 線粒體靶向療法。

無細(xì)胞療法

富血小板血漿 (PRP)

富血小板血漿 (PRP) 是一種自體血液衍生物，與外周血相比，含有更高濃度的血小板 (PLT)（3至5倍）。PRP的生長(zhǎng)因子 (GF)（>800種）濃度比外周血高5至10倍。事實(shí)上，PRP的作用并不具體，但支持所應(yīng)用的每個(gè)組織的需要。

由于這種適應(yīng)能力，PRP已越來越多地應(yīng)用于各種臨床環(huán)境，包括牙科、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、皮膚病學(xué)/美容學(xué)、眼科、神經(jīng)病學(xué)以及生殖醫(yī)學(xué)。上述作用通過誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、趨化性、血管生成、保持增殖與凋亡之間的平衡以及控制炎癥和氧化應(yīng)激來支持。這些因子主要分為趨化因子、絲裂原和抗原，在各種激動(dòng)劑激活PRP后釋放，并以旁分泌方式發(fā)揮作用，介導(dǎo)組織再生和穩(wěn)態(tài)。

在過去的四年中，對(duì)患有卵巢功能不全的婦女進(jìn)行的少數(shù)臨床研究得出的新數(shù)據(jù)證明了PRP在卵巢再生方面的功效。特別是，在隊(duì)列研究中，22%-60%的婦女通過卵巢內(nèi)注射PRP恢復(fù)了月經(jīng)周期；在病例報(bào)告或病例系列研究中，高達(dá)100%的婦女通過卵巢內(nèi)注射PRP恢復(fù)了月經(jīng)周期，并誘導(dǎo)自發(fā)排卵。這些作用伴隨著雌二醇（E2）的增加和黃體生成素（LH）水平的降低。除激素恢復(fù)外，PRP似乎還能改善卵巢儲(chǔ)備參數(shù)，如AMH和AFC；這也反映在促卵泡激素（FSH）水平的下降上。

在妊娠結(jié)局方面，兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，PRP可將自然受孕率提高到7.4%-10%；然而，另一項(xiàng)研究報(bào)告的自然受孕率為0%。重要的是，PRP誘導(dǎo)的AFC增高可在卵巢刺激后成功取回卵母細(xì)胞，使體外受精（IVF）過程得以進(jìn)行。根據(jù)對(duì)311名婦女進(jìn)行的唯一一項(xiàng)相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究，在胚胎移植（ET）后，26.4%的婦女有可能形成胚胎，22.8%的婦女有可能懷孕。最后但并非最不重要的一點(diǎn)是，在兩項(xiàng)隊(duì)列研究中，活產(chǎn)率（LBR）介于69%-100%之間，其中一項(xiàng)研究中自然受孕與試管嬰兒受孕之間沒有差異；但需要強(qiáng)調(diào)的是，兩項(xiàng)研究中實(shí)際懷孕的人數(shù)都很少（分別為36人和3人），尤其是活產(chǎn)率為100%的研究（表1）。

富含血小板血漿 (PRP)
研究	研究設(shè)計(jì)	N	主題	干預(yù)措施	跟進(jìn)	結(jié)果
Sfakianoudis 等人（2018）（27）	案例 報(bào)告	1	40?y，POI診斷時(shí)的年齡=35y，放棄HRT4m，閉經(jīng)	PRP（RegenACR-C試劑盒，濃度9×105/μl，雙側(cè)4ml，TV、超聲引導(dǎo)髓內(nèi)、多焦點(diǎn)）。 隨后是自然周期IVF-ICSI	不適用	6周恢復(fù)月經(jīng)，↓ FSH，↑AMH， 生化妊娠導(dǎo)致5周自然流產(chǎn)
Pantos 等人。 （2019）（26）	案例 系列	2	27&40?y，閉經(jīng)>1y，之前 IVF 失敗，未接受 HRT	PRP（雙側(cè)4ml，電視，超聲引導(dǎo)，髓內(nèi)，多灶） 邀請(qǐng)自然受孕	不適用	月經(jīng)恢復(fù)， ↓ FSH、LH ↑ AMH、AFC， 2年后臨床妊娠; 4M。
卡基羅格魯?shù)热耍?020）（29）	前瞻性隊(duì)列研究	311	POI (ESHRE2016)，24–40y，不孕史 >1y	PRP（T-Biotechnology Laboratory 試劑盒，布爾薩，土耳其，2–4?ml，TV，US 引導(dǎo)，在皮質(zhì)下和間質(zhì)區(qū)域，至少在一個(gè)卵巢），月經(jīng)結(jié)束后10 天內(nèi)或隨機(jī). 2?m 允許自然受孕。然后，如果未懷孕但 AFC ≥1：COS+IVF±東部時(shí)間	1年	↑ 亞足聯(lián)& AMH (d2–4)、? FSH、 7.4%自然受孕， 64.8%接受過體外受精，26.4%活產(chǎn)/持續(xù)著床（69%的自然妊娠和IVF妊娠）8%冷凍胚胎，在ET后實(shí)現(xiàn)妊娠（每個(gè)ET 22.8%） , 8%發(fā)育出胚胎，4%
許等人。 （2020）（28）	案例 報(bào)告	1	37歲，6m閉經(jīng)，之前POR至Gn，要求停止HRT2m	GC 激活的 PRP (5?ml) +Gn（1?ml 由 150iu FSH +75iu LH 組成），每個(gè)卵巢 3?ml，在 TVUS 引導(dǎo)下注入卵巢基質(zhì)+ COS（間歇性陰道給藥）+ICSI	不適用	↓FSH，自然排卵，月經(jīng)恢復(fù)，卵母細(xì)胞產(chǎn)量=6，胚胎=3，雙胎妊娠，早產(chǎn)（30w），無記錄異常
Sfakianoudis 等人（2020）（24）	前瞻性、隊(duì)列、試點(diǎn)研究	30	POI (ESHRE 2016)表現(xiàn)為閉經(jīng)，<40y，HRT中斷6m	CG激活PRP（RegenACR-C試劑盒，濃度1×106 邀請(qǐng)自然受孕/μl，4?ml，雙側(cè)、多灶），隨機(jī)時(shí)間。	1年	3m隨訪時(shí)：月經(jīng)恢復(fù) 60%，↓FSH、LH&↑ AMH、E2、AFC（第 3天或PRP后每月） 10%的自然妊娠和活產(chǎn)
Aflatoonian 等人（2021）（25）	前瞻性隊(duì)列研究	9	POI (ESHRE 2016)a PRP 前后 1 個(gè)月停止 HRT	GC 激活的 PRP（Rooyagen，德黑蘭，伊朗，濃度比基礎(chǔ)血樣高 3-5 倍，1.5?ml，多灶，每個(gè)卵巢髓內(nèi)）+如果沒有懷孕，則在 3?m 后第 10 天或隨機(jī)注射第 2 次注射（3?ml）。邀請(qǐng)自然受孕	1年	月經(jīng)恢復(fù)22%（第二次 PRP 注射后）， 荷爾蒙沒有恢復(fù)（2?m內(nèi)）， 0%自然妊娠
體外激活（IVA）
川村等人。 (2013) (30) &鈴木等人。 (2015) (13)	前瞻性隊(duì)列研究	37	POI：<40y，閉經(jīng)>4?m，F(xiàn)SH>35?iu/L（初始標(biāo)準(zhǔn)：閉經(jīng)>15?iu/L） 1年，F(xiàn)SH>40?iu/L) 平均年齡=< /span>37 歲	腹腔鏡卵巢切除術(shù)。將卵巢皮質(zhì)切成條用于玻璃化冷凍。對(duì)一些碎片進(jìn)行了組織學(xué)檢查。升溫后，將條帶切成更小的立方體并用 Akt 刺激器培養(yǎng) 2? 天。然后，將卵巢塊移植到輸卵管漿膜下方。然后進(jìn)行卵巢刺激（雌激素預(yù)處理，±對(duì)照）。取卵后進(jìn)行ICSI（Kawamura方案）	1年	根據(jù)組織學(xué)結(jié)果，54%存在殘留卵泡， 從6名患者中取出24 個(gè)卵母細(xì)胞， 3次妊娠，2次活產(chǎn)
Zhai等人。 (2016) (31)	前瞻性隊(duì)列研究	14	POI：<40年，閉經(jīng)≥1年，F(xiàn)SH>< a i=4>35?iu/L 至少 2 次，間隔 4 周，E2<20pg/ml之前有 Gn 刺激后卵泡發(fā)育的證據(jù)	Kawamura 方案使用新鮮卵巢組織代替凍融組織。當(dāng)卵泡達(dá)到排卵前階段時(shí)，開始 hCG 治療。	1年	根據(jù)組織學(xué)結(jié)果，50% 存在殘余卵泡， 6 名患者顯示 15 個(gè)卵泡發(fā)育波達(dá)到排卵前階段， 4 名患者獲得成功的卵母細(xì)胞檢索和發(fā)育胚胎， 1 懷孕和發(fā)育活產(chǎn)， 3 個(gè)冷凍胚胎
法布雷格等人（2018）（32）	案例報(bào)告	1	POI、32y、FSH=89.9?iu/L、AMH=< a i=4>0.02?ng/ml，干預(yù)前1天停止HRT	卵巢皮質(zhì)的切除和自體移植是在同一手術(shù)中通過腹腔鏡進(jìn)行的。將卵巢碎片移植到對(duì)側(cè)卵巢和靠近卵巢的腹膜袋中。手術(shù)后立即開始 GnRH 激動(dòng)劑和 HMG 注射。	不適用	取出2個(gè)卵母細(xì)胞，形成2個(gè)胚胎，妊娠（單胎）
干細(xì)胞（SC）移植
Edessy 等人。 (2014) (33)	前瞻性隊(duì)列研究	10	POI：26–33?y，F(xiàn)SH≥20?iu/L，正常核型	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（來自髂嵴）腹腔鏡移植到卵巢	6米	月經(jīng)恢復(fù) 10%， 子宮內(nèi)膜局部分泌變化 20% 這兩個(gè)結(jié)果均與 OCT4 表達(dá)和 ESS ≥5 相關(guān)
陳等人。 （2018）（34）	案例報(bào)告	1	POI：38歲，閉經(jīng)2年	每月一次 MSC，持續(xù) 6?m（濃度 2×107/ml第一次，1×107/ ml 在隨后的時(shí)間），IV	不適用	↑ 卵巢大小、子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流（電視和經(jīng)腹超聲）
丁等人。 （2018）（35）	盲法、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	14個(gè)，分為2組 UC-MSCs組：6個(gè) 膠原蛋白/UC-MSCs組：8個(gè)	POI：18-39歲，閉經(jīng)>1年，F(xiàn)SH≥40iu/L 2次，間隔4-6周，伴侶精子分析正常	UC-MSCs組：同種異體UC-MSCs（濃度5×106TVUS引導(dǎo)，單側(cè)卵巢內(nèi)注射，最多移植4次HRT（B組）+/400?μl，膠原蛋白濃度5?mg/ml)610×膠原/UC-MSCs組：膠原蛋白/ UC-MSCs（同種異體，UC-MSCs濃度5HRT（A組）+/400?μl)	1年	↑ E2, ↓ FSH（膠原蛋白/ UC-MSCs 組）， ↑ 卵巢體積（UC-MSCs組），存在血流兩組患者均在 3?m 時(shí)出現(xiàn)卵泡樣結(jié)構(gòu)活躍跡象（UC-MSCs組為 16.7%，膠原/UC-MSCs 組為62.5%） 14.3% 自然受孕（同等）組間）
Igboeli等人。 （2020）（36）	病例報(bào)告（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的首例2例）	2	POI：病例1：36歲，閉經(jīng)4年，F(xiàn)SH=110?iu/L， 病例2：42歲，閉經(jīng)，左側(cè)卵巢切除，F(xiàn)SH=155?iu/L	腹腔鏡下將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（來自髂嵴）移植到右側(cè)卵巢（4?ml）+左側(cè)卵巢4?ml生理鹽水（對(duì)照） ，僅適用于情況 1)	1年	恢復(fù)月經(jīng)（1年1次月經(jīng)）， ↑E2增加150%，改善更年期癥狀 ↑卵巢體積增加50%（與對(duì)照卵巢）
Mashayekhi 等人。 (2021) (37)	非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，1 期	9、分3組（根據(jù)ADSCs量）	POI：20-39歲，2次FSH≥25?iu/L，間隔4周，閉經(jīng)>1年	自體ADSC（腹下脂肪墊）移植5×106< a i=4>、10×106 或 15單側(cè)卵巢電視7例腹腔鏡2例。610×	1年	主要結(jié)果：無 SE/并發(fā)癥 次要結(jié)果： 44.4% 恢復(fù)月經(jīng)， ↓ FSH <25?iu/L (44.4%)，組間無差異， ? AFC、AMH
Zafardoust 等人。 (2023) (38)	前瞻性隊(duì)列研究	15	興趣點(diǎn)	自體男性間充質(zhì)干細(xì)胞	1年	100% 改善更年期癥狀， 2.6% 恢復(fù)月經(jīng)， ↑AFC、E2、↓FSH、LH、? AMH

外泌體（exos）療法

外泌體 (exos) 是細(xì)胞外囊泡，主要由間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 釋放，大小范圍為30nm至150nm。通過釋放非編碼RNA、mRNA、生長(zhǎng)因子和蛋白質(zhì)，exos通過調(diào)節(jié)增殖和凋亡，積極影響細(xì)胞通訊以及受體細(xì)胞的命運(yùn)。并通過減少受孕時(shí)間來提高受孕率，以及預(yù)防卵泡閉鎖，增加激素水平、AMH水平和卵泡數(shù)量被證明可以恢復(fù)發(fā)情周期和人多能干細(xì)胞-間充質(zhì)干細(xì)胞（ hiMSC)，以及人胚胎干細(xì)胞（ESC）和脂肪組織來源的MSC（ADSC）、臍帶MSC （UC-MSC）。

在POI嚙齒動(dòng)物模型中，給予來自各種人類MSC的外泌體，例如骨髓來源的MSC (BMSC)體外實(shí)驗(yàn)證明，干細(xì)胞外泌體療法誘導(dǎo)卵巢年輕化的主要機(jī)制是在顆粒細(xì)胞水平，即顆粒細(xì)胞的質(zhì)量。這與POI發(fā)病機(jī)制有關(guān)。特別是，增殖增加的同時(shí)細(xì)胞凋亡減少，這與磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B (PI3K/Akt) 的上調(diào)有關(guān)和B細(xì)胞淋巴瘤2 (Bcl2)，同時(shí)SMAD下調(diào)和Bcl-2相關(guān)X蛋白 (Bax)信號(hào)通路。除了exos療法對(duì)顆粒細(xì)胞的影響外，人UC-MSC移植后，卵巢組織纖維化減弱，卵泡膜細(xì)胞分化增強(qiáng)，兩者都是通過抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路介導(dǎo)的。有助于卵巢功能的恢復(fù)。

總而言之，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)令人鼓舞，許多作者和研究人員現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到exos治療是POI的潛在治療方法。由于缺乏致瘤性、低免疫原性且無倫理問題，Exos被認(rèn)為比干細(xì)胞 (SC) 潛在更安全。然而，為了考慮用于POI患者，需要在人體臨床試驗(yàn)中評(píng)估其療效和安全性。

體外激活（IVA）

正常Pfs和休眠Pfs的Pfs激活機(jī)制主要是在動(dòng)物模型中進(jìn)行研究的。目前僅有兩項(xiàng)基于人體細(xì)胞的研究。所報(bào)道的研究分離出了參與Pfs激活的三個(gè)主要信號(hào)通路，即PTEN-PI3K-Akt/轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒O-3（FOXO3）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復(fù)合物1（mTORC1）和Hippo通路（圖2）。

要在體外模擬PTEN-PI3K-Akt/FOXO3和mTORC1通路的作用，需要使用Akt刺激劑，而卵巢破碎則會(huì)抑制Hippo通路，同時(shí)激活Pfs。在PTEN-PI3K-Akt/FOXO3激活Pfs的過程中，酪氨酸激酶受體會(huì)增強(qiáng) PI3K的活性，進(jìn)而激活A(yù)kt信號(hào)。PTEN-PI3K-Akt/FOXO3的激活會(huì)誘導(dǎo)mTORC1，進(jìn)而提高Pfs的存活率。另一方面，Hippo信號(hào)通路通過使轉(zhuǎn)錄PDZ結(jié)合基序（TAZ）信號(hào)和相關(guān)蛋白1（YEP）失活來調(diào)節(jié)器官的大小。YEP和TAZ信號(hào)反過來又調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)Pfs的生長(zhǎng)。

2013年，Kawamura等人結(jié)合了有關(guān)Pfs激活機(jī)制的知識(shí)，并將其應(yīng)用于體外受精技術(shù)的臨床實(shí)踐。因此，POI患者首次實(shí)施了體外激活（IVA）程序。有兩項(xiàng)研究和兩份病例報(bào)告采用了上述IVA技術(shù)。后者僅限于不使用Akt誘導(dǎo)劑的卵巢破碎。IVA過程共導(dǎo)致6例妊娠，其中3例成功活產(chǎn)，2例流產(chǎn)，1例在發(fā)表時(shí)仍在妊娠（表1）。根據(jù)這些研究，最重要的觀察結(jié)果是，只有對(duì)取出的卵巢進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)原始卵泡的患者才能取回成熟卵母細(xì)胞。

干細(xì)胞治療卵巢早衰

干細(xì)胞療法主要使用人類多能干細(xì)胞 (hPSC) 和MSC。干細(xì)胞療法可以是自體的，使用患者自己的干細(xì)胞，也可以是同種異體的（由健康捐贈(zèng)者提供的干細(xì)胞）。與PRP一樣，SC已應(yīng)用于多種人類疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺功能障礙、代謝/內(nèi)分泌相關(guān)疾病、生殖障礙、皮膚燒傷、心血管疾病和肝臟疾病。

在POI動(dòng)物模型中，自體或異體干細(xì)胞治療可恢復(fù)荷爾蒙分泌（E2、FSH）、卵巢重量/結(jié)構(gòu)、卵泡數(shù)量、排卵/發(fā)情周期和妊娠率。

有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植在POI患者中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)很少，僅來自病例報(bào)告和最多15人參與的少量臨床試驗(yàn)（表1）。這些臨床試驗(yàn)使用了自體BMSCs、異體UC-MSCs、脂肪組織來源的基質(zhì)細(xì)胞（ADSCs）和月經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（Men-MSCs）。根據(jù)報(bào)告的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)月經(jīng)恢復(fù)的比例為2.9%-44%，在一個(gè)病例報(bào)告中，誘導(dǎo)率高達(dá)100%，而且還能改善更年期癥狀。進(jìn)一步觀察到的變化包括 E2水平升高、FSH 水平降低和LH水平降低、卵巢體積增大和卵巢低血容量增加、子宮內(nèi)膜厚度增加和子宮內(nèi)膜血流量增加，活檢記錄顯示子宮內(nèi)膜從萎縮轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛宰訉m內(nèi)膜。

2015年在中國(guó)就在國(guó)際上率先開展間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。

來自安徽的方女士于2015年12月開始作為受試者入組（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究），術(shù)后復(fù)查，卵巢血流有明顯改善，2016年方女士又進(jìn)行了兩次移植。2017年5月，方女士經(jīng)檢查確認(rèn)大卵泡活動(dòng)，當(dāng)月實(shí)現(xiàn)自然受孕。2018年1月12日，方女士在南京順利誕下該項(xiàng)目實(shí)施以來的首位健康男嬰。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制

• 干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制，激活卵巢細(xì)胞活力
  • 分泌各種細(xì)胞因子修復(fù)卵巢和子宮內(nèi)膜，如分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子減少了顆粒細(xì)胞凋亡并恢復(fù)了卵泡發(fā)育；
• 干細(xì)胞的可再生功能，改善卵巢功能
  • 歸巢至卵巢部位進(jìn)行分化再生，干細(xì)胞自身也會(huì)被卵巢組織誘導(dǎo)分化為顆粒細(xì)胞從而恢復(fù)卵巢儲(chǔ)備功能；
• 干細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)卵巢血管再生
  • 為卵巢輸送營(yíng)養(yǎng)物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和循環(huán)生長(zhǎng)因子-2，尤其是血管生成素，將會(huì)促進(jìn)干細(xì)胞定植組織的血管新生；
• 干細(xì)胞的抗纖維化特性，恢復(fù)卵巢彈性
  • 保護(hù)卵巢間質(zhì)，緩解子宮內(nèi)膜粘連，間充質(zhì)干細(xì)胞不分化為卵母細(xì)胞或顆粒細(xì)胞，但它們可能通過在卵巢卵母細(xì)胞周圍的微環(huán)境中發(fā)揮重要的輔助作用來恢復(fù)卵巢功能。

微小核糖核酸

微小RNA是18-24個(gè)核苷酸長(zhǎng)的非編碼RNA，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。近年來，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到它們?cè)赑OI中的致病作用，它們通過調(diào)節(jié)特定通路，如PI3K/Akt/mTOR、TGFβ、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Hippo通路，參與類固醇生成、顆粒細(xì)胞增殖/凋亡、自噬和卵泡發(fā)育。這些分子中有許多在POI模型中上調(diào)或下調(diào)，并被提議作為生物標(biāo)記物。尤其miR-122-5p、miR23α、miR146α和miR27α，已被證明可分別通過B細(xì)胞淋巴瘤9（BCL-9）、X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、caspase級(jí)聯(lián)通路和SMAD5誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡（106-108）；此外，miR-127-5p可通過HMGB2基因削弱顆粒細(xì)胞的修復(fù)能力。

這一認(rèn)識(shí)刺激了研究，以調(diào)查micro-RNA在化療誘導(dǎo)的POI小鼠模型中潛在的疾病緩解作用，迄今為止，取得了有希望的結(jié)果。例如，源自人UC-MSCs外泌體的miR-17-5p通過抑制Sirtuin7 (SIRT7) 表達(dá)，促進(jìn)受損顆粒細(xì)胞和卵巢細(xì)胞的增殖并減少氧化應(yīng)激。此外，miR-29α通過靶向wingless相關(guān)整合（Wnt）/β-catenin通路，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，保留現(xiàn)有成熟卵泡并恢復(fù)卵巢功能。截至目前，尚無microRNA用于POI患者的臨床數(shù)據(jù)。

線粒體靶向治療

線粒體功能障礙主要與卵巢衰老有關(guān)。此外，特發(fā)性POI患者已被證明線粒體DNA含量顯著降低，攜帶更多線粒體突變，特別是在呼吸鏈中，并具有較高的活性氧水平和較低的三磷酸腺嘌呤水平，與有生育能力的健康女性相比。這些發(fā)現(xiàn)表明線粒體功能障礙與POI的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

線粒體替代療法已被應(yīng)用于各種病因?qū)е碌牡唾|(zhì)量卵母細(xì)胞婦女，但不適用于POI人群。異體線粒體替代療法，即在體外受精過程中將年輕、健康的捐贈(zèng)者的線粒體移植到植入前胚胎中，由于異體風(fēng)險(xiǎn)的倫理問題，2001年已被FDA禁止使用，隨后在2015年，英國(guó)再次規(guī)定謹(jǐn)慎選擇的病例可以合法使用。自2019年起，由于缺乏確鑿的科學(xué)證據(jù)證明線粒體捐贈(zèng)的安全性和有效性，ESHRE強(qiáng)烈反對(duì)線粒體捐贈(zèng)。遺憾的是，在一項(xiàng)大規(guī)模三盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（AUGMENT）中，試圖在卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）過程中將自體線粒體從造血干細(xì)胞的線粒體移植到胚胎中，結(jié)果顯示受精率和非整倍體率都沒有提高，因此該研究不得不終止。

針對(duì)線粒體功能的營(yíng)養(yǎng)素（例如Q10、白藜蘆醇和褪黑素）的研究表明，后者可能通過提高抗氧化能力、維持端粒酶活性和激活Sirtuin1來有效延緩卵巢衰老。最后，光生物調(diào)節(jié)療法 (PBMT) 結(jié)合低強(qiáng)度激光療法 (LLLT) 已知可通過靶向線粒體膜中的發(fā)色團(tuán)細(xì)胞色素C氧化酶發(fā)揮其恢復(fù)活力的效果。

結(jié)論和未來展望

POI是一種病因異質(zhì)性的病癥，影響全球高達(dá)3.7%的女性人口。盡管激素替代療法可以改善其癥狀和長(zhǎng)期健康后果，但它無法治療不孕癥，而不孕癥被認(rèn)為是該疾病最具破壞性的方面。將卵巢儲(chǔ)備功能重新概念化為動(dòng)態(tài)而非靜態(tài)細(xì)胞群，再加上觀察到 50%的POI患者的卵巢中保留有Pfs，這些都指導(dǎo)了卵巢年輕化的新穎生物學(xué)策略的研究。這些包括PRP、exos療法、IVA、SC療法、microRNA和線粒體靶向療法。

目前，POI生物療法前景廣闊，但仍處于初步試驗(yàn)階段。至于已經(jīng)應(yīng)用于臨床的技術(shù)，即PRP、IVA和SC移植療法，由于所進(jìn)行研究的隨訪時(shí)間較短，我們無法就每種方法的卵巢再生持續(xù)時(shí)間或安全性得出結(jié)論。此外，由于缺乏有關(guān)PRP制備和使用的標(biāo)準(zhǔn)化方案，因此比較不同研究之間的差異也是一個(gè)問題。

• 近年來，干細(xì)胞治療卵巢早衰的前景光明，為患者帶來康復(fù)希望。雖然干細(xì)胞在臨床治療POF已經(jīng)逐步開展，但還有許多問題亟待解決。干細(xì)胞通過抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗凋亡等過程修復(fù)卵巢組織功能，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明，治療后的長(zhǎng)期作用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，我們需要設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膶?duì)照臨床試驗(yàn)，以評(píng)估這些程序的有效性、安全性和可重復(fù)性。

最后，鑒于不孕癥是對(duì)POI進(jìn)行生物治療的唯一指征，因此成功與否的評(píng)估應(yīng)基于臨床生育指數(shù)，如臨床妊娠的成功率和帶回家的嬰兒數(shù)量，而卵巢儲(chǔ)備指數(shù)，如AMH和AFC，也能提供信息。單獨(dú)的激素水平改善雖然可取，但并不能證明此類療法的成功，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的POI治療可通過使用HRT來實(shí)現(xiàn)。

據(jù)ClinicalTrials.gov稱，目前有8項(xiàng)關(guān)于PRP應(yīng)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，3項(xiàng)關(guān)于IVA，5項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞移植，預(yù)計(jì)將在未來2年內(nèi)獲得結(jié)果。

精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究將闡明我們對(duì)POI不孕不育新療法的安全性和有效性的理解。

參考資料：Moustaki M, Kontogeorgi A, Tsangkalova G, et al. Biological therapies for premature ovarian insufficiency: what is the evidence? Frontiers in Reproductive Health. 2023 ;5:1194575. DOI: 10.3389/frph.2023.1194575. PMID: 37744287; PMCID: PMC10512839.

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