干細(xì)胞治療卵巢早衰（POF）是一種新興的治療方法，近年來在臨床前和臨床研究中顯示出一定的潛力。卵巢早衰是指女性在40歲之前卵巢功能衰退的現(xiàn)象，常表現(xiàn)為低雌激素水平和高促性腺激素水平，嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康。干細(xì)胞治療可以有效遏制卵巢進(jìn)一步早衰，保護(hù)卵巢，重塑卵巢結(jié)構(gòu)，恢復(fù)卵巢功能，有效改善患者癥狀。這也讓干細(xì)胞療法成為了治療卵巢早衰的研究熱點(diǎn)！

什么是卵巢早衰

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退或衰竭的現(xiàn)象。這種情況通常表現(xiàn)為閉經(jīng)、促卵泡生成素（FSH）水平升高以及雌激素水平降低。卵巢早衰不僅影響女性的生育能力，還可能導(dǎo)致一系列長期健康問題，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和更年期癥狀等。

干細(xì)胞研究的快速發(fā)展為其在受損或患病組織的再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)。干細(xì)胞療法最近已從臨床前試驗(yàn)過渡到針對一系列無法??治愈的疾病的早期臨床試驗(yàn)。人類羊膜上皮細(xì)胞(hAEC) 在廢棄的羊膜中大量存在，保留了其干細(xì)胞特性。

值得注意的是，hAEC 沒有致瘤潛力和低免疫原性，因?yàn)樗鼈儾槐磉_(dá)主要組織相容性蛋白 HLA-DR 或共刺激因子 CD80、CD86 和 CD40，并且當(dāng)免疫學(xué)上不匹配的人類羊膜移植到志愿者的皮下時不會發(fā)生急性排斥反應(yīng)。因此，我們進(jìn)行了一項單組 1 期臨床試驗(yàn)，以評估同種異體 hAEC 在治療 POF 方面的安全性和有效性。

生殖指標(biāo)顯著改善！干細(xì)胞療法幫助卵巢早衰患者“奪回”生育能力！

2024年7月30日，上海國際和平婦幼保健醫(yī)院在國際期刊《eClinicalMedicine》上發(fā)布了一篇《人羊膜上皮干細(xì)胞經(jīng)卵巢動脈移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性:單臂1期臨床試驗(yàn)》的研究成果。

目的

評估同種異體人羊膜上皮干細(xì)胞在治療 POF 方面的安全性和有效性。

研究設(shè)計

2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日期間，共篩選出 40 名患者，其中 36 名最終入選試驗(yàn)。四名患者因潛在疾病被排除在外，包括甲狀腺功能減退、肝功能減退和子宮內(nèi)膜息肉。因此，36 名 POF 患者成功接受了 hAECT。然而，一名患者在接受 hAECT 后失訪。她發(fā)現(xiàn)參加隨訪不方便，拒絕在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受進(jìn)一步隨訪。該患者隨后被排除在安全性和有效性分析之外。我們遵守《綜合試驗(yàn)報告標(biāo)準(zhǔn)》（CONSORT）聲明來報告臨床試驗(yàn)。

共篩選了 40 名個體。35 名患者入組，接受 hAECT 治療，并完成為期 5 個月的隨訪。這 35 名患者被納入最終分析。注：V-1，hAECT 治療后一個月；V-2，hAECT 治療后三個月；V-3，hAECT 治療后五個月。

方法

共有 35 名患者通過卵巢動脈接受了 6 × 10?⁷?個hAEC，并于 2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日完成了為期 5 個月的隨訪。在 hAEC 治療后的不同時間間隔進(jìn)行隨訪評估，包括治療后一個月（、三個月和五個月。主要終點(diǎn)是不良事件 (AE) 發(fā)生率和臨床顯著的實(shí)驗(yàn)室異常。次要終點(diǎn)包括對經(jīng)陰道超聲結(jié)果、性激素水平、更年期生活質(zhì)量 (MENQOL) 問卷以及生殖指標(biāo)的評估。

結(jié)果

通過卵巢動脈精確輸注 hAEC（圖2 a-d）

所有參與者的 hAECT 手術(shù)均成功實(shí)施，所示的典型血管造影圖像證實(shí)了這一點(diǎn)。平均手術(shù)持續(xù)時間為 53.4 分鐘。絕大多數(shù)的患者在 hAECT 后 24 小時內(nèi)出院。其余兩名患者出院延遲，晚了一到兩天，主要原因是發(fā)燒或盆腔痛等癥狀。患者整體狀況良好，沒有報告任何不適，隨后出院。

a.圖表顯示了通過卵巢動脈輸注 hAEC 的過程。b?–d.血管造影過程中的代表性卵巢動脈。白色箭頭指向主導(dǎo)管，紅色箭頭指向微導(dǎo)管。卵巢供血動脈分支已通過微導(dǎo)管輸注 hAEC。?

hAECT對 V-1、V-2和V-3時全POF患者的影響（圖3 a-m）

觀察結(jié)果顯示，?在 hAECT 之后， V-1和 V-3的子宮內(nèi)膜厚度顯著增加（圖 3a）。在 V-1 中觀察到左側(cè)卵巢顯著增大（圖 3b）。然而，與所有受試者的 V-1 到 V-3 相比，右側(cè)卵巢體積和總 AFC 沒有顯著變化（圖3c 和 d）。FSH 濃度呈下降趨勢，在 V-3時觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（圖 3e ）。在 V-1和 V-3接受 hAECT 治療后，E2 濃度顯著增加（圖3g）。

35 名受試者的 LH 和 AMH 水平從基線到 hAECT 后五個月沒有表現(xiàn)出顯著變化（圖 3f和 h）。對 hAECT 對更年期癥狀影響的評估顯示，與基線相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3總體 MENQOL 評分顯著下降（圖 3i）。此外，?與基線相比，在一個月的隨訪中觀察到較低的社會心理癥狀（V-1）（圖 3?k）。與 hAECT 前相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3的身體癥狀顯著緩解（圖 3?l）。?與基線相比，V-2和 V-3的性領(lǐng)域有顯著改善（圖 3?m）

a?–d。子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積和總 AFC 的變化。e?–h。性激素濃度（FSH、LH、E2 和 AMH）的變化。I?–m。MENQOL總分和血管舒縮、生理、社會心理和性項目等四個領(lǐng)域分?jǐn)?shù)的變化。

注：V-0 代表 hAECT 前的基線；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一個月、三個月和五個月。數(shù)據(jù)代表平均值 ± SEM，并與基線進(jìn)行配對檢驗(yàn)。

反應(yīng)組V-0至V-3接受hAECT后卵巢功能的變化（圖4 a-m）

反應(yīng)組在 hAECT 后表現(xiàn)出子宮內(nèi)膜厚度增厚、左側(cè)卵巢體積增大、FSH 水平降低、E2 和 AMH 水平升高。具體而言，與基線相比，反應(yīng)組的 V-1、V-2和 V-3時子宮內(nèi)膜明顯增厚（圖 4a）。hAECT 后 V-1 時觀察到左卵巢體積增大（圖 4b），但這兩組之間右側(cè)卵巢體積和總 AFC 沒有顯著變化（圖 4c和 d）。治療組 V-1 期平均 FSH 水平從 70.4 降至 38.3，V-1 期 和 V-3 期差異顯著 (圖 4?e)。

與治療組子宮內(nèi)膜厚度增厚相一致，結(jié)果還顯示 V-1 期 和 V-3 期 的 E2 水平顯著升高 (圖 4?g)。此外，治療組 V-1 期的 AMH 水平也存在顯著差異(圖 4?h)。根據(jù)反應(yīng)組患者的 MENQOL 評分，與基線 (圖 4 i ) 相比，反應(yīng)組在 V-1 、V-2 和 V-3時的總項目數(shù)顯著減少。與基線 相比，反應(yīng)者的 V-1時血管舒縮癥狀顯著減少 (圖 4?j)。社會心理癥狀沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著緩解 (圖4?k)。?與 hAECT 前 相比，hAECT 后V-1和 V-2 反應(yīng)組的身體癥狀評分顯著下降 (圖 4 l)。hAECT 對 V-2和 V-3反應(yīng)組的性功能障礙有顯著改善作用 (圖 4m)。

a?–d。子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積和總 AFC 的變化。e?–h。性激素水平波動（FSH、LH、E2 和 AMH）。i?–m。MENQOL總體評分和四個領(lǐng)域（包括血管舒縮、生理、社會心理和性項目）的評分。

注意：V-0 代表 hAECT 前基線；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一個月、三個月和五個月。數(shù)據(jù)代表平均值 ± SEM，并與基線進(jìn)行配對檢驗(yàn)。

安全性評估

hAECT 的給藥被發(fā)現(xiàn)非常安全，沒有與該操作相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE) 實(shí)例。共報告了 16 起不良事件 (AE)，35名參與者中，有 7 名在移植后在穿刺部位出現(xiàn)血腫。這些血腫是最常見的 AE，在 hAECT 后三天內(nèi)出現(xiàn)并自行消退。股動脈穿刺后穿刺部位的血管并發(fā)癥很常見。研究報告稱，在血管造影或血管內(nèi)介入治療中血腫的發(fā)生率通常不高于 17%。

在本研究中，觀察到 20.00% 的參與者在 hAECT 后在穿刺部位出現(xiàn)血腫。血腫的發(fā)生可能主要與穿刺有關(guān)，并且有可能與細(xì)胞治療或 POF 疾病本身有關(guān)，值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

討論

我們試驗(yàn)的主要目標(biāo)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槲覀儧]有觀察到任何嚴(yán)重不良事件或與心臟、肺、凝血、肝臟和腎臟功能相關(guān)的臨床或生化指標(biāo)的顯著異常。此外，在 hAECT 手術(shù)期間或隨后的隨訪期間均未觀察到感染并發(fā)癥或腫瘤發(fā)展的情況。雖然報告了一些其他不良事件，例如 hAECT 后的血腫、盆腔痛、發(fā)燒、過敏反應(yīng)和肝功能檢查異常，但這些事件都是輕微的、暫時的，最終會自行解決。

我們確實(shí)觀察到 POF 患者在 hAECT 后子宮內(nèi)膜厚度、激素水平、卵巢大小和更年期癥狀有顯著改善。且反應(yīng)組的變化更為明顯。結(jié)果顯示，與 E2 相關(guān)結(jié)果相關(guān)的改善更為顯著，如 E2、FSH、子宮內(nèi)膜厚度、更年期癥狀等。這些改善可能與 hAEC 歸巢和遷移至卵巢并分化為顆粒細(xì)胞的機(jī)制以及 hAEC 的免疫調(diào)節(jié)功能和生長因子分泌特性有關(guān)。與任何具有預(yù)先定義的嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)一樣，其普遍性具有一定的局限性。然而，本研究的參與者來自日常臨床實(shí)踐中的患者，這個納入隊列具有代表性。

這是第一項針對 POI/POF 治療后的絕經(jīng)后癥狀和生活質(zhì)量的研究，結(jié)果顯示 hAECT 顯著改善了患者的生活質(zhì)量。POF 患者通常因 E2 水平低而出現(xiàn)更年期癥狀，這會嚴(yán)重影響她們的生活質(zhì)量。此外，13 名患者 在接受 hAECT 治療后五個月以上能夠停止 HRT，這表明 hAECT 恢復(fù)了部分卵巢功能并改善了她們的生活質(zhì)量。

結(jié)論

卵巢動脈 hAECT 是一種潛在的卵巢功能衰退患者的新治療途徑，已被證明對治療 POF 患者安全、耐受性良好且暫時有效。hAECT 結(jié)果的預(yù)測因素包括基礎(chǔ)血漿 AMH 水平和閉經(jīng)持續(xù)時間。有必要對 hAEC 進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并進(jìn)行更長的隨訪期和更大的樣本量。

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參考資料：

Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial，Weng, Lichun，Wei, Liutong，Zhang, Qiuwan，Sun, Taotao，Kuang, Xiaojun，Huang, Qin，Cao, Yunyun，Liu, Xiaoyi，Wang, Qian，Guo, Ying，Sun, Junyan，Wang, Lulu，Tang, Haihong，Yang, Haiou，Chen, Qian，Zhang, Jian，Wang, Bingshun，Qian, Zhaoxia，Lai, Dongmei，2024/08/01，doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102744
10.1016/j.eclinm.2024.102744，eClinicalMedicine

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