卵巢衰老導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)和全身組織器官結(jié)構(gòu)與功能退化，嚴(yán)重影響女性身心健康，目前尚缺乏安全有效的治療方法。近年來(lái)，科研界掀起了干細(xì)胞治療卵巢早衰的研究熱潮。

近日，以解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院東區(qū)醫(yī)院干細(xì)胞研究中心為牽頭的研究機(jī)構(gòu)在期刊《Regenerative Therapy》刊發(fā)了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞：干預(yù)卵巢衰老的新方法”的綜述。

綜述表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療應(yīng)用有望成為治療因組織細(xì)胞老化、變性、壞死引起卵巢衰老的有效手段。

有理有據(jù)！臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞成為干預(yù)卵巢衰老的新方法！

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）成為近年來(lái)最受推崇的新型細(xì)胞生物治療技術(shù)之一，UCMSCs的主要生物學(xué)特性陸續(xù)被揭示。目前，已有多家研發(fā)機(jī)構(gòu)和干細(xì)胞臨床研究醫(yī)院開(kāi)展了UCMSCs的臨床研究項(xiàng)目，建立了UCMSCs規(guī)模制備、質(zhì)控和長(zhǎng)期保存的技術(shù)體系，為臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。

一根臍帶即可生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的UCMSC產(chǎn)品用于數(shù)百次治療，使用方便、成本低廉，已被研究者廣泛研究。UCMSC通過(guò)靜脈輸注、血管給藥或局部給藥移植時(shí)，均未見(jiàn)明顯的急性免疫排斥反應(yīng)。

眾多研究發(fā)現(xiàn)，UCMSC在組織微環(huán)境的誘導(dǎo)下分化為成熟細(xì)胞，參與損傷修復(fù)，還能分泌細(xì)胞因子和外泌體促進(jìn)組織修復(fù)，調(diào)節(jié)免疫和炎癥，改善組織微環(huán)境的平衡與穩(wěn)定性，促進(jìn)結(jié)構(gòu)和功能再生。因此，UCMSC在卵巢衰老的治療中具有良好的潛力。

卵巢衰老的病理生物學(xué)

卵巢衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，在多種因素相互作用下逐漸積累。卵泡數(shù)量和質(zhì)量的下降是卵巢衰老的顯著特征。除年齡外，DNA損傷、氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡以及代謝物積累也被認(rèn)為是卵巢衰老的重要原因。

卵巢衰老可引起內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致全身組織器官結(jié)構(gòu)和功能退化，降低生育能力，增加骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展，目前尚缺乏安全有效的治療方法，應(yīng)引起重視。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射進(jìn)入體內(nèi)之后是如何發(fā)育的？

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）注射進(jìn)入體內(nèi)后的發(fā)育和作用過(guò)程是多方面的，涉及歸巢、遷移、定植、分化、分泌細(xì)胞因子和外泌體等關(guān)鍵步驟。以下是這些過(guò)程的具體描述：

1. 血液循環(huán)和組織分布：UCMSC通過(guò)血液循環(huán)流經(jīng)各個(gè)組織器官。一些細(xì)胞進(jìn)入肺、脾、肝、骨髓等組織。
2. 歸巢和定植：UCMSC在炎癥組織和缺血組織中筑巢。歸巢至發(fā)炎、缺血和受傷的組織是UCMSC的重要特性之一，涉及細(xì)胞因子、化學(xué)因子、粘附因子和細(xì)胞外基質(zhì)降解蛋白酶。UCMSC首先識(shí)別靶組織中的微血管內(nèi)皮細(xì)胞并沿著血管內(nèi)皮滾動(dòng)，通過(guò)細(xì)胞間隙穿過(guò)血管，然后在特定的組織微環(huán)境因素的作用下進(jìn)入靶組織。
3. 分化和組織修復(fù)：細(xì)胞定植于組織，分化、整合并修復(fù)損傷組織。UCMSC在組織微環(huán)境的誘導(dǎo)下增殖分化為成熟的功能細(xì)胞，其表型和功能發(fā)生改變，成為組織類型的功能細(xì)胞，修復(fù)和替代受損細(xì)胞。
4. 分泌細(xì)胞因子和外泌體：UCMSC釋放生長(zhǎng)因子、炎癥與免疫調(diào)節(jié)因子以及外泌體進(jìn)入血液循環(huán)，遠(yuǎn)程調(diào)控相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)。這些因子也能遠(yuǎn)程調(diào)控機(jī)體其他組織。UCMSC來(lái)源的外泌體（exosomes，Exos）與干細(xì)胞生理作用相似，通過(guò)向靶細(xì)胞直接遞送生物活性分子例如蛋白質(zhì)、mRNA以及microRNA等，進(jìn)行細(xì)胞間的信息交流，從而影響多種生物過(guò)程，在損傷修復(fù)和組織再生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
5. 免疫調(diào)節(jié)作用：UCMSC通過(guò)TLR信號(hào)通路調(diào)節(jié)miR-301a表達(dá)，影響UCMSC的細(xì)胞因子分泌。UCMSC的TLR1/2通路激活，除了可促進(jìn)PBMC增殖，還能誘導(dǎo)PBMC攻擊UCMSC，增加免疫相關(guān)分子的表達(dá)，如IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、NF-κB、TNF-α。
6. 組織微環(huán)境調(diào)節(jié)：UCMSC通過(guò)促進(jìn)ECM蛋白產(chǎn)生來(lái)保護(hù)皮膚免受衰老方面的潛在作用。UCMSC外泌體可以促進(jìn)小鼠急性皮膚創(chuàng)面愈合，可能與UCMSC外泌體促進(jìn)小鼠創(chuàng)面組織中細(xì)胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成及促進(jìn)HSF增殖有關(guān)。

這些過(guò)程共同作用，使得UCMSC在體內(nèi)的發(fā)育和功能發(fā)揮成為可能，為組織修復(fù)和再生提供了新的治療策略。

研究人員根據(jù)綠色熒光蛋白、紅色熒光素酶基因、化學(xué)藥品標(biāo)記的UCMSC和染色體標(biāo)記的UCMSC在體內(nèi)的追蹤結(jié)果，UCMSC在體內(nèi)的基本過(guò)程如下（見(jiàn)圖1）：細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)流經(jīng)各個(gè)組織器官；一些細(xì)胞進(jìn)入肺、脾、肝、骨髓等組織；細(xì)胞在炎癥組織和缺血組織中筑巢；細(xì)胞定植于組織，分化、整合并修復(fù)損傷組織；其主要生物學(xué)過(guò)程為：

1. 釋放生長(zhǎng)因子、炎癥與免疫調(diào)節(jié)因子以及外泌體進(jìn)入血液循環(huán)，遠(yuǎn)程調(diào)控相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)；
2. 歸巢至靶組織參與損傷修復(fù)；
3. 分泌生長(zhǎng)因子、炎癥與免疫調(diào)節(jié)因子、外泌體等周圍組織環(huán)境的調(diào)節(jié)劑促進(jìn)損傷修復(fù)(這些因子也能遠(yuǎn)程調(diào)控機(jī)體其他組織)；
4. 胞在組織微環(huán)境的誘導(dǎo)下增殖分化為成熟的功能細(xì)胞，其表型和功能發(fā)生改變，成為組織類型的功能細(xì)胞，修復(fù)和替代受損細(xì)胞；
5. 這些細(xì)胞直接接觸或分泌調(diào)節(jié)炎癥和免疫平衡的因子，挽救組織細(xì)胞死亡，促進(jìn)原位細(xì)胞生長(zhǎng)；
6. 間接促進(jìn)代謝、內(nèi)分泌和抗氧化功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞回輸體內(nèi)最終的結(jié)局

UCMSC移植回體內(nèi)后的命運(yùn)不僅是一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，也是醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問(wèn)題。UCMSC歸巢相對(duì)具有針對(duì)性，這些細(xì)胞一般能到達(dá)損傷組織參與和促進(jìn)損傷修復(fù)，并在組織微環(huán)境的誘導(dǎo)下分化為相應(yīng)組織類型的成熟細(xì)胞，而不會(huì)分化為組織中其他類型的細(xì)胞。

最終UCMSC呈現(xiàn)以下幾種命運(yùn)（見(jiàn)圖1）：

• （1）少數(shù)UCMSC在損傷組織中定殖、分化、整合并存活；
• （2）部分分布于肝臟、骨髓等組織中，少數(shù)可存活較長(zhǎng)時(shí)間；
• （3）細(xì)胞分化后可能因表達(dá)某些抗原而被排斥或因凋亡、燒灼而死亡而消失；
• （4）可能被巨噬細(xì)胞吞噬分解而清除，但這種結(jié)局的證據(jù)尚不充分。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢衰老的作用

卵巢衰老是一個(gè)多因素相互作用、逐漸積累的復(fù)雜生物過(guò)程，卵泡數(shù)量和質(zhì)量的下降是導(dǎo)致卵巢衰老的關(guān)鍵因素。研究表明，外源性補(bǔ)充間充質(zhì)干細(xì)胞是治療卵巢衰老最有前途的方式，而UCMSCs在促進(jìn)衰老卵巢的結(jié)構(gòu)和功能再生方面發(fā)揮著重要作用（圖2）。

UCMSC通過(guò)旁分泌機(jī)制、直接參與、調(diào)控信號(hào)通路、刺激內(nèi)源性FGSC等，促進(jìn)原位細(xì)胞分裂增殖，抑制細(xì)胞凋亡，抑制膠原，減輕炎癥，誘導(dǎo)血管生成，降低ROS，增加卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，恢復(fù)衰老卵巢的結(jié)構(gòu)和功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例

中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞與再生研究所的臨床案例：2020年，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了一項(xiàng)“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞異體移植治療卵巢功能不全早產(chǎn)臨床分析”的研究，該研究結(jié)果發(fā)表在期刊雜志《cell proliferation》主頁(yè)上。

該研究共納入61例確診為POI的患者，按照GMP標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UCMSCs，在陰道超聲引導(dǎo)下原位注射至患者卵巢，隨訪期間監(jiān)測(cè)副作用、生命體征及臨床變化，并收集血液學(xué)及影像學(xué)參數(shù)。

長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效地恢復(fù)卵巢功能，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟。經(jīng)體外受精（IVF）和胚胎移植后，4例患者在移植后成功受孕，嬰兒均發(fā)育正常。

南京鼓樓醫(yī)院的臨床案例：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合膠原卵巢移植的方式治療卵巢早衰所致的不孕癥的研究結(jié)果表明：膠原/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植能夠改善患者的卵泡活化和卵泡生長(zhǎng)，并有助于卵巢功能的長(zhǎng)期恢復(fù)，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院的臨床案例：一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)在廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院進(jìn)行，旨在評(píng)估卵巢內(nèi)注射UCMSCs治療的POF女性的臨床結(jié)果。61例確診為卵巢功能不全的患者參與了這項(xiàng)研究。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育增加和卵子收集增加。閉經(jīng)時(shí)間較短（<1年）的卵巢功能不全患者在干細(xì)胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，卵巢狀況較好（術(shù)前竇卵泡）的患者更有可能通過(guò)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射獲得更好的結(jié)果。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，卵巢功能不全患者成功臨床分娩四例，這些嬰兒均發(fā)育正常。

UCMSC治療期間的輔助治療及應(yīng)避免的藥物和食物

UCMSC治療的主要作用是促進(jìn)組織細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖，使受損組織的結(jié)構(gòu)和功能再生，因此對(duì)接受UCMSC治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮o助治療，有助于保證和提高UCMSC的療效。建議采取以下輔助治療措施（見(jiàn)圖3）：

（1）適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，UCMSC輸注后短時(shí)間內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)一些乏力或類似感冒初期的癥狀，快走2～3公里后可逐漸消失；保持適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，有助于促進(jìn)血液循環(huán)，提高療效，但應(yīng)避免強(qiáng)刺激性運(yùn)動(dòng)和強(qiáng)體力勞動(dòng)；

（2）適當(dāng)攝入營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，尤其是富含維生素和微量元素的食物，為UCMSC更新提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；

（3）飲食以清淡為主，減少高脂肪、高能量食物的攝入；

（4）一些促進(jìn)血液循環(huán)的藥物有助于UCMSCs的分泌和歸巢。

細(xì)胞毒性藥物不宜與UCMSC聯(lián)合使用，因?yàn)檫@些藥物具有細(xì)胞毒性，會(huì)干擾或阻斷細(xì)胞增殖，影響UCMSC的生物活性，降低療效。

UCMSC治療后應(yīng)盡量避免飲酒，尤其是過(guò)量飲酒，因?yàn)檠褐芯凭珴舛冗^(guò)高可能會(huì)削弱治療效果。

除了飲酒外，患者還應(yīng)盡量減少食用具有細(xì)胞毒性和對(duì)人體刺激性強(qiáng)的食物，如辛辣食物、煎炸或燒烤食物等。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的時(shí)間、最佳劑量和療程

關(guān)于UCMSC治療的時(shí)間、最佳劑量和療程，以下是根據(jù)搜索結(jié)果得出的一些結(jié)論：

1. 治療時(shí)間：治療時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)具體疾病、同一疾病的不同分期、組織損傷程度來(lái)選擇。

對(duì)于炎癥及自身免疫導(dǎo)致的卵巢衰老，建議在疾病的早中期進(jìn)行UCMSC治療，因?yàn)榇藭r(shí)損傷組織可以釋放更多的炎癥因子和吸引UCMSCs到損傷組織的因子，微血管損傷也有利于UCMSCs進(jìn)入組織。

對(duì)于自然的卵巢衰老退化，由于病情發(fā)展緩慢，病變組織炎癥反應(yīng)消退，吸引UCMSC的因子濃度較低，不同時(shí)間點(diǎn)的治療效果差別不大，因此UCMSC治療的時(shí)機(jī)不受限制。

2. 最佳劑量：目前，UCMSC治療疾病的最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一接受的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)報(bào)道以體重計(jì)算UCMSC單次治療劑量，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和臨床研究中的劑量均按1×10^6細(xì)胞/kg計(jì)算。

成年人按年齡使用5×10^7細(xì)胞的劑量，單次治療范圍大約為3×10^7~1×10^8細(xì)胞/劑量。為確保安全，建議使用劑量為1×10^6~1×10^7細(xì)胞/kg，體積不宜過(guò)大，UCMSC密度不宜過(guò)高，避免UCMSC聚集造成微血管栓塞，可每隔一定時(shí)間注射幾次。

3. 療程：UCMSC治療療程取決于疾病類型和嚴(yán)重程度。一些研究中心的療程為1×10^6細(xì)胞/kg體重，每周1次，連續(xù)3次；對(duì)于一些慢性疾病，可以連續(xù)5次給藥，或在安全范圍內(nèi)，劑量可以縮短為每天1次，連續(xù)3次。

UCMSC具有調(diào)節(jié)炎癥和免疫的作用，單次治療后的持續(xù)作用約為2周，一般連續(xù)3次治療即可顯示出明顯的療效，此后增加治療次數(shù)可能有助于提高和鞏固療效。對(duì)于卵巢老化，建議治療劑量為5×10^6細(xì)胞/kg體重，隔日1次，連續(xù)3次。

觀點(diǎn)：從目前干細(xì)胞治療的研究進(jìn)展來(lái)看，UCMSCs不同于傳統(tǒng)藥物，UCMSCs是治本之策，而傳統(tǒng)藥物是治標(biāo)之策，UCMSCs治療的本質(zhì)是從組織結(jié)構(gòu)和功能上解決損傷問(wèn)題，是一種全新的卵巢衰老治療手段，可能徹底改變目前的臨床醫(yī)學(xué)模式。

干細(xì)胞技術(shù)在未來(lái)幾年將得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展，并有向新產(chǎn)業(yè)和臨床應(yīng)用發(fā)展的趨勢(shì)。

結(jié)論

一：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善卵巢結(jié)構(gòu)、恢復(fù)卵巢功能，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮o助治療有助于保證和提高臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的療效，但細(xì)胞毒藥物不宜與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合使用。

二：臨床上應(yīng)根據(jù)具體病情、卵巢衰老的不同階段、組織損傷程度選擇合適的治療時(shí)機(jī)，建議治療劑量為1×106 –1×107個(gè)細(xì)胞/kg，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療療程取決于病情嚴(yán)重程度。

三：靜脈注射到體內(nèi)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的命運(yùn)涉及內(nèi)循環(huán)、遷移、分布、定植、存活、分化、整合、分泌細(xì)胞因子和外分泌過(guò)程，通過(guò)旁分泌作用和直接參與來(lái)促進(jìn)損傷修復(fù)。

參考資料：Tian C, Ye L, Zhao X, Zhu X, Xu J, Pan X. Umbilical cord mesenchymal stem cells: A novel approach to intervention of ovarian ageing. Regen Ther. 2024 Aug 16;26:590-598. doi: 10.1016/j.reth.2024.08.006. PMID: 39246700; PMCID: PMC11378936.

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