科學(xué)家們已經(jīng)證明，在帕金森病嚙齒動(dòng)物模型中，將干細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（稱(chēng)為T(mén)regs的免疫細(xì)胞，可抑制過(guò)度的炎癥和免疫反應(yīng)）共同移植，可以提高大腦中的細(xì)胞存活率，并緩解運(yùn)動(dòng)癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)提出了一種新策略，可以為人類(lèi)帕金森病的干細(xì)胞療法取得更好的臨床結(jié)果。此類(lèi)療法旨在替代神經(jīng)退行性疾病患者丟失的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞。

但迄今為止，這些干細(xì)胞未能長(zhǎng)期生長(zhǎng)和存活。

“我們現(xiàn)在在利用免疫細(xì)胞改善神經(jīng)元細(xì)胞療法的遞送、存活和恢復(fù)方面取得了重大突破。我們的研究結(jié)果表明，細(xì)胞療法的力量和靈活性有待修改和增強(qiáng)，成為治療帕金森病等疾病的現(xiàn)實(shí)方法。”馬薩諸塞州麥克萊恩醫(yī)院分子神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究員Kwang-Soo Kim博士說(shuō)。該研究的主要作者在一份新聞稿中表示。

研究結(jié)果在《自然》雜志上發(fā)表的“自體Treg細(xì)胞聯(lián)合移植用于帕金森病細(xì)胞療法”中進(jìn)行了描述。

聯(lián)合移植旨在緩解帕金森氏癥的運(yùn)動(dòng)癥狀

帕金森病的標(biāo)志是中腦特定區(qū)域（稱(chēng)為黑質(zhì)）的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞（負(fù)責(zé)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞）逐漸衰退。多巴胺作為大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)起著至關(guān)重要的作用。

現(xiàn)有的治療方法，例如左旋多巴，重點(diǎn)是恢復(fù)耗盡的多巴胺水平。然而，這些治療只能緩解癥狀，尤其是震顫或僵硬。此外，它們的有效性往往會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。

目前正在努力制定策略，使用基于細(xì)胞的療法來(lái)替代丟失的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。其中一種策略是使用源自干細(xì)胞的中腦多巴胺能神經(jīng)元，例如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）或胚胎干細(xì)胞。這兩種細(xì)胞都能夠在體內(nèi)產(chǎn)生幾乎任何類(lèi)型的細(xì)胞。

然而，雖然這些基于細(xì)胞的療法旨在解決該疾病的根本原因，但迄今為止的努力還不夠，移植的多巴胺能神經(jīng)元未能植入并長(zhǎng)期存活。

因此，了解接受移植細(xì)胞的腦組織的局部反應(yīng)，特別是免疫細(xì)胞的反應(yīng)，對(duì)于克服這些挑戰(zhàn)至關(guān)重要。

用于研究與免疫細(xì)胞一起移植的Tregs的大鼠模型

現(xiàn)在，麥克萊恩和馬薩諸塞州總醫(yī)院的科學(xué)家們轉(zhuǎn)向嚙齒動(dòng)物模型來(lái)推進(jìn)他們的工作。研究小組將來(lái)自帕金森病患者的iPSC衍生的中腦多巴胺祖細(xì)胞 (mDAP) 移植到嚙齒類(lèi)動(dòng)物的大腦中。多巴胺祖細(xì)胞是專(zhuān)門(mén)的干細(xì)胞，可以成為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞。它們?cè)诖竽X中多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育和再生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

研究小組此前發(fā)現(xiàn)，腦部手術(shù)本身會(huì)引發(fā)急性腦部炎癥（神經(jīng)炎癥），隨后循環(huán)免疫細(xì)胞滲透，這是一種他們稱(chēng)之為“針創(chuàng)傷”的不良免疫反應(yīng)。最重要的是，移植后兩周對(duì)腦組織的分析表明，只有不到10%的 mDAP 細(xì)胞存活。當(dāng)他們移植其他兩個(gè)來(lái)源的細(xì)胞時(shí)，也出現(xiàn)了同樣的情況。

鑒于觀察到的炎癥反應(yīng)，研究人員推測(cè)這可能是移植細(xì)胞快速死亡的根本原因。為了解決這個(gè)問(wèn)題，他們假設(shè)將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（也稱(chēng)為T(mén)regs）與mDAP共同移植可能會(huì)減輕急性神經(jīng)炎癥。 Tregs是一種免疫細(xì)胞，通過(guò)抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)來(lái)維持免疫系統(tǒng)的平衡。

研究人員使用帕金森氏癥小鼠模型，將mDAP與Tregs 一起移植到紋狀體（參與自主運(yùn)動(dòng)控制的大腦區(qū)域）。

結(jié)果表明，Tregs的存在增強(qiáng)了移植mDAP的存活率，動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)行為也有所改善。

“最初，移植后僅一兩周，大多數(shù)多巴胺神經(jīng)元就死亡，導(dǎo)致細(xì)胞療法不成功，”金說(shuō)。 “但是當(dāng)我們?cè)谝浦参镏刑砑诱{(diào)節(jié)性T細(xì)胞時(shí)，移植的多巴胺神經(jīng)元的存活率增加了。此外，行為恢復(fù)更快、更穩(wěn)健?！?/p>

移植Tregs和干細(xì)胞時(shí)看到的額外好處

移植這兩種細(xì)胞類(lèi)型還顯示出額外的好處：它抑制了非多巴胺能細(xì)胞（包括反應(yīng)性炎癥細(xì)胞）的生長(zhǎng)。

“這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榕c細(xì)胞移植相關(guān)的潛在危險(xiǎn)往往是不良的、潛在有害的細(xì)胞的生長(zhǎng)，”金說(shuō)。 “細(xì)胞療法最重要的標(biāo)準(zhǔn)是安全性?！?/p>

這些結(jié)果還對(duì)可能受益于這些基于細(xì)胞的療法的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重大意義。

“針刺創(chuàng)傷是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞療法中的一個(gè)普遍問(wèn)題，而不僅僅是多巴胺能神經(jīng)元或帕金森病，”麻省總醫(yī)院神經(jīng)外科主任、該研究的作者之一鮑勃·卡特（Bob Carter）醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

“我們的原理可以廣泛應(yīng)用于治療其他（神經(jīng)）退行性疾病的任何細(xì)胞療法，例如阿爾茨海默氏癥、ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）或亨廷頓舞蹈癥，”卡特說(shuō)。

這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榕c細(xì)胞移植相關(guān)的潛在危險(xiǎn)通常是不需要的、潛在有害的細(xì)胞的生長(zhǎng)。細(xì)胞治療最重要的標(biāo)準(zhǔn)是安全性。

這項(xiàng)研究的一個(gè)局限性是使用嚙齒動(dòng)物模型。 Kim 表示，未來(lái)的研究需要進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合移植的安全性，并了解 Tregs 增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元存活的機(jī)制。

總體而言，這些研究結(jié)果表明，本文描述的共移植系統(tǒng)“有效減少了針頭創(chuàng)傷引起的 mDAN 死亡，為帕金森病的細(xì)胞療法獲得更好的臨床結(jié)果提供了潛在的策略，”研究人員寫(xiě)道。

為了使這些發(fā)現(xiàn)更接近人體臨床試驗(yàn)，麻省總醫(yī)院布里格姆分校成立了基因和細(xì)胞治療研究所。該研究所希望將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為改變患者生活的治療方法。

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