阿爾茨海默病 (AD) 是最常見的癡呆癥類型，2019年導(dǎo)致超過(guò)121,499例AD死亡，使AD成為美國(guó)第六大原因。AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力下降和行為障礙，影響一個(gè)人獨(dú)立運(yùn)作的能力，最終導(dǎo)致死亡。當(dāng)前對(duì)AD治療的迫切需求干細(xì)胞治療領(lǐng)域的進(jìn)步，使得干細(xì)胞成為治療阿爾茨海默病一個(gè)有前途的研究領(lǐng)域。

盡管干細(xì)胞技術(shù)取得了進(jìn)步，并通過(guò)鼓勵(lì)在AD動(dòng)物模型中使用干細(xì)胞來(lái)證實(shí)，但評(píng)估干細(xì)胞療法療效的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，許多正在進(jìn)行的AD細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍懸而未決。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）一直是這些研究的主要焦點(diǎn)，報(bào)告了有關(guān)安全性的令人鼓舞的結(jié)果，但其功效尚未得到證實(shí)。

在本文中，我們回顧了不同來(lái)源的干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展，并提供了國(guó)家和國(guó)際注冊(cè)處每項(xiàng)可用臨床試驗(yàn)的綜合列表。最后，我們討論了AD病理學(xué)帶來(lái)的缺點(diǎn)和阻礙干細(xì)胞技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室向臨床過(guò)渡的技術(shù)限制。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)需要增加臨床試驗(yàn)，以揭示移植細(xì)胞的作用方式和潛在治療機(jī)制以及控制再生和神經(jīng)元微環(huán)境的分子機(jī)制。

治療阿爾茨海默病的干細(xì)胞類型有哪些

胚胎干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

胚胎干細(xì)胞在體外具有無(wú)限的增殖壽命，同時(shí)還具有在體內(nèi)產(chǎn)生任何成體細(xì)胞的能力。限制ESC在臨床試驗(yàn)中使用的障礙包括其純化和保存過(guò)程、分離細(xì)胞多能性的驗(yàn)證、胚胎體形成、其致瘤能力以及使用人類ESC（hESC）所產(chǎn)生的倫理影響源于植入前胚胎。然而，它們作為AD嚙齒動(dòng)物模型細(xì)胞移植來(lái)源的作用已得到廣泛研究。

臨床前研究已在體外使用各種生長(zhǎng)因子和化合物成功地從hESC中產(chǎn)生了NPC。關(guān)于它們的功效，一些動(dòng)物AD模型的臨床前研究已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果。整個(gè)Meynert基底核 (NBM) 的基底前腦膽堿能神經(jīng)元 (BFCN) 的神經(jīng)元和突觸退化導(dǎo)致病理性膽堿能不足。NBM是新皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)支配的重要來(lái)源，并且在AD中受到影響，因此，退化的BFCN的重新增殖可能是改善AD患者認(rèn)知癥狀的重要一步。

胚胎神經(jīng)干細(xì)胞也被研究為AD小鼠模型中治療細(xì)胞的另一種可能來(lái)源。神經(jīng)干細(xì)胞是多能神經(jīng)前體細(xì)胞，在體外和體內(nèi)均可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。人們提出了解釋NSC可能的疾病改善作用的不同機(jī)制，包括神經(jīng)血管損傷修復(fù)、通過(guò)與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)元替代、神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)充、促進(jìn)突觸可塑性和細(xì)胞存活的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持。NSC可以分化并產(chǎn)生成熟的神經(jīng)元（直接神經(jīng)發(fā)生），也可以首先分化為神經(jīng)NPC（間接神經(jīng)發(fā)生）。

胎兒和成人神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

僅在少數(shù)研究中，胎兒來(lái)源的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的神經(jīng)干細(xì)胞（huCNS-SC）一直是干細(xì)胞的主要來(lái)源。當(dāng)移植到NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的側(cè)腦室時(shí)，它們已表現(xiàn)出成功的植入、遷移和分化特性。觀察到通過(guò)BASE1表達(dá)減少tau磷酸化和Aβ產(chǎn)生，小膠質(zhì)細(xì)胞失活，隨后神經(jīng)炎癥減少，以及細(xì)胞凋亡信號(hào)減弱，從而誘導(dǎo)突觸可塑性。此外，與對(duì)照組相比，移植小鼠表現(xiàn)出空間記憶的改善。

僅在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心記錄了測(cè)試這些類型干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)（表1）。

干涉	劑量[n]/途徑	臨床階段/標(biāo)識(shí)符	數(shù)量/條件	地位	主要發(fā)現(xiàn)	參考號(hào)
人神經(jīng)干細(xì)胞	(I)低劑量[10]/鼻內(nèi)； (II)中等劑量[10]/鼻內(nèi)；(III)高劑量[10]/鼻內(nèi)； (IV) 安慰劑[10]/鼻內(nèi)	NA/ChiCTR2000028744	40/AD診斷；50-75歲；MMSE 10–20；Hachinski缺血評(píng)分改善≤4分；漢密爾頓精神抑郁量表≤10；Fazekas 量表 ≤2	尚未招募	不適用	( 61 )
人神經(jīng)干細(xì)胞	(I) 低劑量[9]/鼻內(nèi)； (II)中等劑量[9]/鼻內(nèi)； (III)高劑量[9]/鼻內(nèi)； (IV) 安慰劑——生理鹽水[9]/鼻內(nèi)	NA/ChiCTR2000039011	36/可能公元；50-75歲；MMSE 5-20；Hachinski缺血評(píng)分≤4；GDS≤10；Fazekas量表≤2；MTA分?jǐn)?shù)≥2	尚未招募	不適用	( 62 )
自體 hNSC	不適用	NA/ChiCTR-ONC-17014171	30/AD診斷；40-80歲；無(wú)血液、肝臟、腎臟或胸部病變	未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)	不適用	( 63 )

一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)將評(píng)估ANGE004人類神經(jīng)干細(xì)胞 (hNSC) (ChiCTR2000028744) 的安全性和有效性。分為三組，每組10名患者，將鼻內(nèi)接受低、中或高劑量的hNSC，而另一組將接受安慰劑藥物。主要和次要結(jié)果將包括不良事件和神經(jīng)心理學(xué)措施。

另一項(xiàng)具有類似設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲研究 (ChiCTR2000039011) 將招募36名患者并評(píng)估鼻內(nèi)hNSC給藥的安全性和有效性。值得注意的是，一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（ChiCTR-ONC-17014171）旨在檢驗(yàn)自體NSC管理的可行性，但尚未獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

在不同的成體干細(xì)胞系中，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞很容易獲得，因此作為AD的可能治療方法已成為研究最廣泛的細(xì)胞系。MSC是分層的出生后干細(xì)胞，能夠自我更新并保留多種分化能力。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來(lái)源分離，并且可以分化成多種類型的組織，具有高擴(kuò)增能力和低免疫原性和致癌潛力。

關(guān)于其在AD病理學(xué)中的作用，據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)Aβ清除率，通過(guò)上調(diào)IL-10等神經(jīng)保護(hù)細(xì)胞因子來(lái)改變先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子的量TNF-α和IL-1β。還觀察到β-淀粉樣蛋白沉積減少和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性增加。

多項(xiàng)臨床研究已記錄了hUC-MSC對(duì)AD患者可能的治療益處（表2）。

干涉	劑量[n]/途徑	臨床階段/標(biāo)識(shí)符	數(shù)量/條件	地位	主要發(fā)現(xiàn)	參考號(hào)
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	(一)低劑量：3×10 6 個(gè)細(xì)胞/腦[3]/IC；（二）高劑量：6×10 6 個(gè)細(xì)胞/腦[6]/IC	第一階段/NCT01297218 和第一階段、IIa/NCT01696591	9/可能 AD；>50歲；K-MMSE 10–24；正向PIB-PET	完全的	無(wú)嚴(yán)重不良事件；無(wú)劑量限制性毒性。K-MMSE變化：低劑量-9.5±0.7；高劑量-8.4±5.6。ADAS-Cog變化：低劑量20.0±9.9；高劑量8.6±13.1	( 79 – 81 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	第1階段：（I）低劑量：1×10 7 個(gè)細(xì)胞/腦[3]/ICV，3次輸注；(II)高劑量：3×10 7 個(gè)細(xì)胞/腦[6]/ICV，3次輸注。第2階段：（I）高劑量：3×10 7 個(gè)細(xì)胞/腦[24]/ICV，3次輸注；(II)安慰劑(生理鹽水2mL)[12]/ICV，3次輸注	第一階段，IIa/NCT02054208	46/可能公元；50-85歲；K-MMSE 18-26；陽(yáng)性 PIB-PET 或 florbetaben PET	完全的	第一階段結(jié)果：輸注后出現(xiàn)短暫發(fā)熱和腦脊液白細(xì)胞增多（9 名患者）。CSF 生物標(biāo)志物：注射后 1 天，t-tau、p-tau、Aβ42 減少，MSC 標(biāo)志物增加。K-MMSE變化（12周）：低劑量0.0±2.0；高劑量0.7±1.6。ADAS-Cog變化（12周）：低劑量0.7±4.0；高劑量2.3±5.0	( 82 , 83 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	不適用	第一期、IIa期/NCT03172117	NCT02054208的主題	招聘	不適用	( 84 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	不適用	NA/NCT04954534	在 NCT02054208 中接受安慰劑治療的受試者	尚未招募	不適用	( 85 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	0.5×10 6 個(gè)細(xì)胞/kg [30]/IV，8次輸注	一、二期/NCT01547689	30/可能AD；50-85歲；最小均方誤差 3–20	未知	不適用	( 86 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	(I)0.5×10 6 個(gè)細(xì)胞/kg/IV，8次輸注； (II)安慰劑(生理鹽水)/IV，8次輸注	一、二期/NCT02672306	16/可能患有 AD 或混合性癡呆；50-85歲；最小均方誤差 10-26；膽堿酯酶抑制劑或重酒石酸卡巴林膠囊治療	未知	不適用	( 87 )
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	1×10 7細(xì)胞 [6]/IV，4 次輸注	一期/NCT04040348	6/AD 或可能 AD；50-85歲；MMSE 20-26；淀粉樣蛋白 PET 或 CSF Aβ42 陽(yáng)性	招聘	不適用	( 88 )
人羊膜和 UC-MSC	靜脈注射、鼻內(nèi)、霧化器取決于患者情況	一期/NCT03899298	5,000/多種健康狀況；>18歲	尚未招募	不適用	( 89 )
人羊膜和 UC-MSC	路線取決于患者狀況	一、二期/NCT04684602	5,000/多種健康狀況；>18歲	招聘	不適用	( 90 )
人胎盤 MSC (CB-AC-02)	第1階段：(I)第1組：2×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，1次注射；(II)第2組：2×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，注射2次。第2階段：（I）第1組（K-MMSE 20-26）：2×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，2次注射；(II) 第 2 組 (K-MMSE 10–19)：2×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，注射 2 次；(III) 安慰劑[12]/ICV，2次注射	一、二期/NCT02899091	24/可能公元；>50歲；最小均方誤差 10-26；淀粉樣蛋白 PET 陽(yáng)性；MRI 或 PET 結(jié)果提示 AD	招聘	不適用	( 91 )

開放標(biāo)簽I期試驗(yàn) (NCT01297218) 中的NEUROSTEM?-AD治療（人臍帶血衍生間充質(zhì)干細(xì)胞）在前12周內(nèi)沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，也沒有劑量限制性毒性也不是在長(zhǎng)期、24個(gè)月的隨訪期內(nèi)，該隨訪期在I/IIa期 (NCT01696591) 臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。

此外，作者報(bào)告說(shuō)，將hUCB-MSC立體定向施用到海馬和楔前葉是可行的、安全的且耐受性良好。然而，數(shù)據(jù)表明，受試者的認(rèn)知能力下降速度比典型的AD進(jìn)展速度更快，作者將其歸因于該疾病的早發(fā)階段。由于樣本量小且缺乏對(duì)照組，無(wú)法就療效得出安全結(jié)論。

另一項(xiàng)雙盲、單中心、I/IIa期臨床試驗(yàn) (NCT02054208) 研究了NEUROSTEM?3次重復(fù)腦室內(nèi) (ICV) 給藥的安全性、劑量限制毒性和探索性療效。這項(xiàng)研究由兩個(gè)階段組成：第一個(gè)階段是開放標(biāo)簽，參與者被分為低劑量組和高劑量組。在第二個(gè)雙盲隨機(jī)階段，患者被分配到高劑量組或安慰劑組。治療后24周的不良反應(yīng)和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分修改（ADAS-Cog、MMSE等）是測(cè)量的結(jié)果。

迄今為止，該研究第一階段的結(jié)果已經(jīng)提供。有3名患者被分配到低劑量組，6名患者被分配到高劑量組。hUCB-MSC通過(guò)Ommaya儲(chǔ)庫(kù)直接注入右側(cè)腦室3次，每4周一次。沒有記錄到植入副作用，然而，所有參與者在hUCB-MSC給藥后均出現(xiàn)發(fā)燒，且發(fā)燒持續(xù)時(shí)間不超過(guò)36小時(shí)，也沒有導(dǎo)致并發(fā)癥。腦脊液 (CSF) 中還發(fā)現(xiàn)短暫的白細(xì)胞增多，高劑量組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高。這些免疫反應(yīng)歸因于間充質(zhì)干細(xì)胞，盡管有證據(jù)表明它們具有低免疫原性潛力。至于療效，注射后1天觀察到腦脊液生物標(biāo)志物減少和MSC生物標(biāo)志物（Galactin-3、sICAM-1、顆粒體蛋白前體、GDF-15）增加，但在注射后1天沒有再次觀察到。4周檢查點(diǎn)，作者將其歸因于MSC的壽命較短。

脂肪干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

脂肪源性SC (ADSC) 已被廣泛研究，因?yàn)橹窘M織是MSC的可利用儲(chǔ)存庫(kù)。通過(guò)MWM和新物體識(shí)別 (NOR) 測(cè)試評(píng)估，在APP/PS1小鼠腦內(nèi)注射ADSC可減少Aβ沉積、激活小膠質(zhì)細(xì)胞并增強(qiáng)認(rèn)知功能。在Tg2576AD模型小鼠中靜脈輸注人ADSC也表現(xiàn)出類似的效果，以及分泌抗炎和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

臨床前證據(jù)已轉(zhuǎn)化為多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（表3）。

干涉	劑量[n]/途徑	臨床階段	數(shù)量/條件	地位	主要發(fā)現(xiàn)	參考號(hào)
ADSVF	3.5–20 cm 3 SVF，每次注射 4.05×10 5 –6.2×10 7 個(gè)細(xì)胞/cm 3 [31]/ICV，AD 患者輸注 1–8 次	第一階段	31/多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，公元 10 年	完全的	輕微副作用（頭痛、切口痛）；8例患者病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；3 名患者的腦脊液生物標(biāo)志物減少	( 96 )
ADSVF	路線取決于患者狀況	NA/NCT01953523	3,000/多種健康狀況；>16歲	完全的	不適用	( 97 )
自體 ADSC (AstroStem)	(I) 自體 ADSC[11]/IV，注射 9 次； (II) 安慰劑（含 30% 自體血清的生理鹽水）[10]/IV，注射 9 次	一、二期/NCT03117738	21/可能公元；>50歲；最小均方誤差 16–26	完全的	沒有不良事件報(bào)告；ADAS-Cog 變化：Astrostem +5.9±6.8 安慰劑 +3.0±5.4；MMSE 變化：Astrostem -3.4±2.8 安慰劑 -1.4±2.8	( 98 )
自體 ADSC (AstroStem)	(I) 2個(gè)注射器，裝有2.0×10 8 個(gè)細(xì)胞/20mL鹽水和30%自體血清和多奈哌齊安慰劑/IV，注射4次；(II) 5 mg 多奈哌齊和 Astrostem 安慰劑/IV，4 次注射	IIb期/NCT04482413	80/可能輕度 AD；>50歲；MMSE 20-24；自診斷以來(lái)未服用 AD 藥物；AD CSF 生物標(biāo)志物陽(yáng)性	尚未招募	不適用	( 99 )
ADSC (HB-adMSC)	2.0×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，注射4次	第一期、IIa期/NCT04228666	不適用	因新冠肺炎而撤回	不適用	( 100 )
自體微血管干/基質(zhì)細(xì)胞	靜脈注射路線	NA/NCT03297177	300/多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病；18-90歲；診斷后6個(gè)月；目前的藥物治療失敗	尚未招募	不適用	( 101 )
自體ADSC	2.0×10 8 個(gè)細(xì)胞/IV，注射4次	NA/JPRN-jRCTb030190214	32/可能有輕度至中度AD；65-85歲；MMSE提示AD	暫停	不適用	( 102 )
脂肪干細(xì)胞	不適用	NA/NCT04855955	AD 晚期，伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙；目前的藥物治療失敗	可用的	不適用	( 103 )
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體	（一）低劑量：5μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周；(II)中劑量：10μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周；(III)高劑量：20μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周	I期、II期/NCT04388982和ChiCTR2000032579	9/輕度或中度AD；>50歲；MMSE 10-24；改良 Hachinski 缺血評(píng)分 <4；暫停服用認(rèn)知增強(qiáng)藥物	招聘	不適用	( 104 , 105 )

自體脂肪源性基質(zhì)血管成分 (ADSVF)（ADSC和造血干細(xì)胞的來(lái)源）的I期試驗(yàn)研究了31名神經(jīng)系統(tǒng)患者注射ICV的安全性，其中10名患有AD的患者此前所有可用的治療方案都失敗了。根據(jù)先前ADSVF安全性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)選擇患者，其中ADVSF是靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 (NCT01953523)，但尚未發(fā)表結(jié)果。每2-3個(gè)月通過(guò)植入的Ommaya儲(chǔ)庫(kù)或通過(guò)現(xiàn)有的功能性VP分流器注射一次細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，唯一令人擔(dān)憂的副作用是持續(xù)不到24小時(shí)的輕微頭痛和手術(shù)切口疼痛。在AD患者中，8例在認(rèn)知測(cè)試中保持穩(wěn)定或改善，3例顯示腦脊液中磷酸t(yī)au和Aβ負(fù)荷減少，并且在1例患者中，經(jīng)過(guò)8次基質(zhì)血管分?jǐn)?shù)治療后，海馬體積從不到第5個(gè)百分位增加到第48個(gè)百分位（SVF）注射。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外囊泡（也稱為干細(xì)胞外泌體）的施用似乎是干細(xì)胞移植的一種有前途的替代方案。外泌體是天然存在的納米大小的囊泡，由天然脂質(zhì)雙層組成，具有豐富的粘附蛋白，易于與細(xì)胞膜相互作用。

給APP/PS1小鼠施用ADSC-外泌體可促進(jìn)模型小鼠的神經(jīng)發(fā)生、減少 Aβ斑塊并挽救記憶缺陷。目前正在招募的兩項(xiàng)研究，即開放標(biāo)簽I/II期 (NCT04388982) 和ChiCTR2000032579臨床試驗(yàn)，將評(píng)估同種異體脂肪MSC衍生的外泌體 (MSC-Exos) 在50歲以上輕度或中度患者中的安全性和有效性AD（表3）。這兩項(xiàng)研究都將評(píng)估肝/腎功能實(shí)驗(yàn)室值和不良事件作為主要結(jié)果指標(biāo)，而ADAS-Cog評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)估、MRI和PET-CT神經(jīng)影像學(xué)作為次要指標(biāo)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

由于其可及性，骨髓MSC (BM-MSC) 通常與ADSC一起作為干細(xì)胞治療用于各種疾病模型。通過(guò)MWM測(cè)試檢查，與鹽水處理的小鼠相比，移植到3xTg-AD模型小鼠側(cè)腦室的人類BM-MSC保留了其工作記憶。同時(shí)，在內(nèi)嗅皮質(zhì)中檢測(cè)到Aβ56水平降低，谷氨酰胺合酶水平保持不變，而室下區(qū) (SVZ) 則誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生。

這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果促進(jìn)了眾多臨床試驗(yàn)的開展（表4）。

干涉	劑量[n]/途徑	臨床階段	數(shù)量/條件	地位	主要發(fā)現(xiàn)	參考號(hào)
Longeveron 同種異體 hMSC	(一)低劑量：2×10 7 個(gè)細(xì)胞[10]/IV，注射1次；(II)高劑量：1×10 8 個(gè)細(xì)胞[10]/IV，注射1次；(III) 安慰劑（Plasmalyte A 和 1% 人血清白蛋白）[5]/IV，1 次注射	一期/NCT02600130	33/AD診斷；50-80歲；MMSE 18-24；MRI、淀粉樣蛋白 PET 結(jié)果呈陽(yáng)性	主動(dòng)，不招聘	不適用	( 117 )
同種異體 hMSC	(I) hMSC 和乳酸林格氏液/IV，注射 1 次；(II) 安慰劑（乳酸林格氏液）/IV，1 次注射	IIa期/NCT02833792	40/輕度至中度AD；55-80歲；MMSE 12-24；淀粉樣蛋白陽(yáng)性的氟倍吡酯 PET	招聘	不適用	( 118 )
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	(I) 第 1 組：14 cc/IV，1 次注射；(II) 第 2 臂：14 cc 和近紅外光/IV，1 次注射；(III) 第 3 組：14 cc 和 1 cc 鼻內(nèi)/IV，1 次注射	NA/NCT03724136	100/AD 或自閉癥譜系障礙；>18歲	招聘	不適用	( 119 )
自體MSC-NTF細(xì)胞	1.0–1.23×10 8細(xì)胞/IT，3次給藥	IIa 期/EUCTR2020-002872-11-NL	40/前驅(qū)期至輕度 AD；50-75歲；MMSE 20–30；腦脊液 AD 生物標(biāo)志物陽(yáng)性（Aβ42、p-tau）	招聘可能正在進(jìn)行或已經(jīng)結(jié)束	不適用	( 120 )
非格司亭 (G-CSF)	(I) 10mg/kg/SC，注射5次；(II) 安慰劑（D5W或5%葡萄糖溶液）/SC，注射5次	一、二期/NCT01617577	8/可能 AD；>55歲；最小均方誤差 10–24	完全的	ADAS-Cog評(píng)分：治療后22.25；預(yù)處理21.5。PAL（總試驗(yàn)調(diào)整）評(píng)分：治療后33.87；預(yù)處理28.48。PALmem評(píng)分：治療后5.50；預(yù)處理 2.75	( 121 )
非格司亭 (G-CSF)	(I)10mg/kg/SC，連續(xù)5天，休息11周；每12周重復(fù)給藥方案2次；（二）不治療	二期/NCT03656042	21/AD診斷；50-85歲；MMSE 12-26；CDR 1-2；改良 Hachinski 缺血評(píng)分 4；漢密爾頓抑郁癥精神病評(píng)定量表 12	完全的	不適用	( 122 )

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲I期研究 (NCT02600130) 目前正在評(píng)估Longeveron同種異體人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (LMSC) 治療臨床診斷AD患者的安全性和有效性。33名50-80歲的參與者按照2:2:1的比例隨機(jī)分配，分別接受低劑量（2000萬(wàn)）或高劑量（1億）LongeveronMSC或安慰劑靜脈注射。治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率將被記錄為主要結(jié)局，而初步療效指標(biāo)，包括ADAS-Cog評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)估、血液和腦脊液生物標(biāo)志物以及MRI容積測(cè)定，被定義為次要結(jié)局。

同種異體BM-MSC的效果也正在進(jìn)行多中心、隨機(jī)、單盲評(píng)估；交叉IIa期試驗(yàn) (NCT02833792)，使用抗缺血MSC。根據(jù)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷為輕度至中度癡呆且MMSE評(píng)分在12至24之間的55-80歲患者將在治療后評(píng)估可能的不良事件和神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試評(píng)分。

另一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究 (NCT03724136) 目前處于招募狀態(tài)，將評(píng)估自體BM-MSC在AD和自閉癥譜系障礙中的使用。一百名有癡呆癥或自閉癥譜系障礙診斷記錄的患者，如果患有癡呆癥，MMSE評(píng)分為24或更低，則有資格參加。然后，參與者將被分配到三個(gè)組之一。第一條手臂將靜脈注射14ccBM-MSC部分，第二條手臂還將在術(shù)前和術(shù)后第一天在額葉區(qū)域使用FDA批準(zhǔn)的設(shè)備進(jìn)行近紅外光治療，第三條手臂將接受近紅外光治療。與靜脈內(nèi)的BM-MSC組合，鼻內(nèi)施用1cc的BM-MSC部分。MMSE評(píng)分將是AD和癡呆癥患者的主要結(jié)局，目標(biāo)是在1年隨訪中提高3分，次要結(jié)局將包括有關(guān)日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量的定性數(shù)據(jù)，如患者、朋友和家人。

最后，一項(xiàng)開放標(biāo)簽IIa期研究將嘗試評(píng)估NurOwn?自體MSC分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（MSC-NTF細(xì)胞）的安全性和有效性 (EUCTR2020-002872-11-NL) 。將招募40名前驅(qū)或輕度AD患者，并通過(guò)鞘內(nèi)注射3劑治療方案。不良事件、功能和代謝改變將構(gòu)成主要結(jié)果，而腦脊液和神經(jīng)退行性變和炎癥的血液生物標(biāo)志物將構(gòu)成次要結(jié)果。值得注意的是，Elecsys系統(tǒng)將用于量化AD生物標(biāo)志物。

外周血是獲取HSC和MSC的已知方法。粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)，也稱為非格司亭，已被用于將MSC和HSC從骨髓動(dòng)員到外周血中。它已被廣泛用于治療白細(xì)胞缺乏的患者，因此具有已知的安全性。此外，它還經(jīng)常用于在動(dòng)物研究中刺激和動(dòng)員干細(xì)胞/祖細(xì)胞進(jìn)行骨髓移植。G-CSF首次被證明可以促進(jìn)Tg APP/PS1小鼠的神經(jīng)發(fā)生、海馬Aβ負(fù)荷減少和認(rèn)知修復(fù)。

一項(xiàng)隨機(jī)I/II期臨床試驗(yàn) (NCT01617577) 在8名年齡超過(guò)55歲的患者中評(píng)估了G-CSF作為AD的治療選擇，可能的AD和MMSE評(píng)分在10到24之間?；颊咭悦刻?0mg/kg的劑量皮下注射G-CSF，持續(xù)5天，并在交叉時(shí)間接受安慰劑（D5W或5%葡萄糖溶液）持續(xù)5天，而第二組（3名受試者）遵循相反的計(jì)劃（安慰劑）隨后是G-CSF)。主要結(jié)果包括ADAS-Cog和配對(duì)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶評(píng)分 (PALmem)，以及根據(jù)總試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間調(diào)整的PAL評(píng)分，這些評(píng)分將在治療前（基線）、第2周和第4周進(jìn)行測(cè)量每次干預(yù)后以及第14周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)。ADAS-Cog和PAL（總試驗(yàn)調(diào)整）的降低以及PALmem分?jǐn)?shù)的增加表明認(rèn)知功能有所改善。

G-CSF治療導(dǎo)致ADAS-Cog（22.25至21.5）和PAL（總試驗(yàn)調(diào)整）評(píng)分（從33.87至28.48）輕微下降，但這些變化在G-CSF和安慰劑組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一方面，PALmem評(píng)分顯示治療后4周從最初的2.75增加到5.50。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

通過(guò)逆轉(zhuǎn)至多能狀態(tài)來(lái)重新編程體細(xì)胞的能力使我們能夠生產(chǎn) iPSC。山中伸彌等人的研究。2006年，使用轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc從小鼠胚胎和成體成纖維細(xì)胞中生成iPSC，然后在2007年由人成纖維細(xì)胞生成iPSC。產(chǎn)生的iPSC在表型、遺傳、表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組水平上與ESC表現(xiàn)出許多相似之處，但它們也表現(xiàn)出微妙的功能差異。例如，它們沿著造血、神經(jīng)上皮和神經(jīng)元譜系分化的傾向較低。關(guān)于神經(jīng)學(xué)應(yīng)用，iPSC提出了NSC和NPC的可能來(lái)源，具有神經(jīng)源性和膠質(zhì)細(xì)胞生成潛力。

在AD動(dòng)物模型中使用iPSC已顯示出有希望的結(jié)果。當(dāng)動(dòng)物接受MWM測(cè)試時(shí)，將人iPSC轉(zhuǎn)化為膽堿能NPC并移植到PDAPP轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中，在空間記憶改善方面產(chǎn)生了顯著結(jié)果。

結(jié)論和未來(lái)展望

阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由于干細(xì)胞具有獨(dú)特的再生能力，因此它們可能成為一種有效的治療選擇。由于目前評(píng)估干細(xì)胞療法療效的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，許多正在進(jìn)行的AD細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍懸而未決。這主要是由于尚未克服的限制，包括技術(shù)考慮，如細(xì)胞移植的時(shí)間、劑量和適當(dāng)?shù)某绦颍@些都尚未明確確定。與任何其他器官移植一樣，干細(xì)胞療法的缺點(diǎn)之一是需要免疫抑制。

另一方面，祖細(xì)胞的使用可能導(dǎo)致腫瘤形成。此外，動(dòng)物模型和AD患者之間的大腦解剖結(jié)構(gòu)和微環(huán)境存在顯著差異，因此精確表征干細(xì)胞對(duì)人類AD的有益作用已被證明是困難的。人類AD病理學(xué)大多涉及散發(fā)病例，而轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型已針對(duì)家族型AD開發(fā)出來(lái)。這限制了關(guān)于干細(xì)胞療法如何以患者特異性方式發(fā)揮作用的知識(shí)。

未來(lái)的工作需要解決這些問題。未來(lái)需要進(jìn)行臨床前試驗(yàn)來(lái)評(píng)估干細(xì)胞的不同來(lái)源、類型、劑量、長(zhǎng)期安全性、有效性和精確的作用機(jī)制。

通過(guò)臨床前試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞移植治療阿爾茲海默癥不僅可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥的大環(huán)境，還能促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸連接，能夠有效的改善患者病情，干細(xì)胞治療阿爾茲海默癥未來(lái)可期，能讓更多老年癡呆患者病情得到控制和有效改善。

參考資料：Karvelas N, Bennett S, Politis G, Kouris NI, Kole C. Advances in stem cell therapy in Alzheimer’s disease: a comprehensive clinical trial review. Stem Cell Investig 2022;9:2.doi: 10.21037/sci-2021-063

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