主要發(fā)現(xiàn)

• 一名有10年進(jìn)行性帕金森病病史的69歲男性接受了兩次單獨(dú)的手術(shù)，用于植入中腦多巴胺能祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞在體外從自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而來
• 患者治療過程中未使用免疫抑制劑
• 成像表明，兩個(gè)移植物都被輸送到目標(biāo)部位，并在24個(gè)月（第一次手術(shù)后）和18個(gè)月（第二次手術(shù)后）的隨訪期間存活下來
• 植入后18-24個(gè)月逐漸出現(xiàn)臨床變化，左旋多巴當(dāng)量日劑量下降6%
• 患者或臨床團(tuán)隊(duì)未觀察到異動癥或其他不良神經(jīng)系統(tǒng)影響

較新的研究集中在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 上，它可以被編程為呈現(xiàn)中腦多巴胺能狀態(tài)。

Jeffrey S. Schweitzer, MD, PhD，神經(jīng)外科醫(yī)生?，??Todd Herrington, MD, PhD ，神經(jīng)內(nèi)科深部腦刺激項(xiàng)目主任?，?Bob S. Carter, MD, PhD，神經(jīng)外科主任麻省總醫(yī)院與麥克萊恩醫(yī)院Kwang?-Soo Kim博士合作?；及其同事成為第一個(gè)將患者來源的中腦多巴胺能祖細(xì)胞植入帕金森病患者體內(nèi)的人，這些祖細(xì)胞在體外從自體iPSC分化而來。他們關(guān)于這種個(gè)性化治療的病例報(bào)告出現(xiàn)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。

主題

患者是一名69歲的男性，有10年進(jìn)行性特發(fā)性帕金森病病史。盡管服用了卡比多巴/左旋多巴緩釋劑（23.75毫克/95毫克，三粒膠囊，每天四次）、羅替高?。刻?毫克）和雷沙吉蘭（每天1毫克），他報(bào)告說他的癥狀控制不佳。在患者選擇提議的新手術(shù)之前，他已充分了解其潛在的風(fēng)險(xiǎn)和益處，以及包括深部腦刺激在內(nèi)的其他選擇。

步驟

使用來自患者的皮膚細(xì)胞，研究人員生成了多個(gè)iPSC細(xì)胞系，他們測試了這些細(xì)胞系的多能分化潛能。他們選擇了一個(gè)iPSC克隆并用它來產(chǎn)生中腦多巴胺能祖細(xì)胞。這些細(xì)胞被證實(shí)具有黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的特性。

在人源化小鼠模型中進(jìn)行的測試表明細(xì)胞缺乏免疫原性。該患者接受了MRI引導(dǎo)的立體定向外科手術(shù)，將細(xì)胞植入左半球的殼核，然后在六個(gè)月后進(jìn)行第二次手術(shù)，將它們植入右半球。任何時(shí)候都沒有使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素或抗驚厥藥。

成像結(jié)果

正電子發(fā)射斷層掃描和MRI表明iPSC衍生的移植物被輸送到目標(biāo)部位并在整個(gè)隨訪期間存活（左側(cè)24個(gè)月，右側(cè)18個(gè)月）。正電子發(fā)射斷層掃描信號的改善在后殼核的移植部位附近最為顯著，在帕金森病患者中，多巴胺能神經(jīng)元完整性降低的子區(qū)域。

臨床結(jié)果

患者報(bào)告手術(shù)后沒有異動癥或其他不良事件，臨床團(tuán)隊(duì)也沒有觀察到。運(yùn)動功能和癥狀的改善在隨訪期間逐漸出現(xiàn)，與逐漸神經(jīng)再支配一致。結(jié)果包括：

• 運(yùn)動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的非多巴胺評分（范圍0-132，較高的分?jǐn)?shù)表示較差的帕金森癥狀）——未在基線測量，因?yàn)榛颊邿o法耐受停藥；植入后4周時(shí)為 43；24個(gè)月時(shí)33歲
• MDS-UPDRS第三部分的多巴胺評分——植入時(shí)為38；24個(gè)月時(shí)29
• 39項(xiàng)帕金森氏病生活質(zhì)量問卷得分（范圍0-156，得分越高表示生活質(zhì)量越差）— 基線時(shí)62；24個(gè)月時(shí)
• 藥物——與基線相比，24個(gè)月時(shí)抗帕金森病藥物的變化等于左旋多巴當(dāng)量減少6%
• “關(guān)閉”時(shí)間——基線時(shí)3小時(shí)/天；24個(gè)月時(shí)每天1小時(shí)

圖A顯示運(yùn)動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森氏病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的分?jǐn)?shù)。在停用左旋多巴過夜后（“關(guān)閉”）和左旋多巴峰值劑量（“開啟”）時(shí)均顯示評分（范圍為0至132，評分越高表示帕金森運(yùn)動體征越差）。圖B顯示了評估生活質(zhì)量的39項(xiàng)帕金森病問卷 (PDQ-39) 的分?jǐn)?shù)。分?jǐn)?shù)范圍從0到156，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差。在兩個(gè)圖中，6個(gè)月時(shí)的虛線表示第二次植入的時(shí)間。

未來研究的問題

在進(jìn)行盲法對照試驗(yàn)之前，必須謹(jǐn)慎對待報(bào)告的臨床改進(jìn)。然而，這份報(bào)告顯示了一個(gè)原理證明，即患者自身的細(xì)胞可以重新編程以治療常見的神經(jīng)退行性疾病。未來的研究還必須旨在評估這種新的治療策略在遺傳背景和疾病表現(xiàn)不同的人群中的表現(xiàn)。

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