胚胎干細(xì)胞 (ESC) 的發(fā)現(xiàn)及其自我更新能力和多能性（允許分化成任何成體分化細(xì)胞類型）讓患者、研究人員和臨床醫(yī)生燃起希望，認(rèn)為細(xì)胞移植作為一種治療方法可以治愈因神經(jīng)元丟失而導(dǎo)致的衰弱性神經(jīng)退行性疾病。

隨后，山中伸彌和同事發(fā)明了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)，這進(jìn)一步炒作了起來(lái)，因?yàn)槿藗兿嘈乓浦沧陨砀杉?xì)胞衍生產(chǎn)品（稱為自體移植）可以逃避人體的先天免疫監(jiān)視。這樣可以完全避免使用免疫抑制藥物，并且成功率會(huì)提高。

在發(fā)現(xiàn)iPSC十多年后，我們?nèi)匀粵](méi)有干細(xì)胞療法，但涉及人類ESC和iPSC衍生產(chǎn)品的首批臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，并且可能很快就會(huì)有治療方法。這段漫長(zhǎng)而艱辛的旅程反映了干細(xì)胞科學(xué)家剛剛開(kāi)始克服的巨大障礙。

面對(duì)眾說(shuō)紛紜的干細(xì)胞治療帕金森病，我們的期望是什么？

在這篇評(píng)論文章中，我們旨在強(qiáng)調(diào)和討論使用干細(xì)胞治療帕金森病的若干障礙及解決方案，以及干細(xì)胞治療帕金森病的新時(shí)代下：2023年至2024年期間干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)有哪些？目前我們對(duì)干細(xì)胞治療帕金森病的期望是什么？

作為干細(xì)胞療法候選者的帕金森病

神經(jīng)變性廣泛涉及神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的逐漸喪失。最近的證據(jù)顯示，神經(jīng)元甚至在死亡之前就已經(jīng)開(kāi)始喪失正常功能和形態(tài)，這表明僅僅防止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種有效的治療方法。

神經(jīng)變性的治療策略：神經(jīng)變性涉及神經(jīng)元的逐漸喪失，且在神經(jīng)元死亡之前就已經(jīng)開(kāi)始喪失正常功能和形態(tài)。因此，僅僅防止神經(jīng)元死亡可能不是有效的治療方法，需要保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的治療策略。

細(xì)胞移植作為治療方法：細(xì)胞移植被認(rèn)為是目前最有效的方法之一，尤其是在缺乏對(duì)疾病生物學(xué)和病理機(jī)制深入了解的情況下，細(xì)胞替代療法仍然是一種經(jīng)驗(yàn)性的“試錯(cuò)”方法。

帕金森病的細(xì)胞移植治療：與影響大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)遺傳性疾病相比，細(xì)胞移植治療帕金森病可能更成功。

在帕金森氏癥患者中，一個(gè)特定解剖區(qū)域（稱為黑質(zhì)緊密區(qū)（SNpc））的多巴胺能神經(jīng)元會(huì)喪失。沿著黑質(zhì)紋狀體通路，SNpc多巴胺能神經(jīng)元支配背側(cè)紋狀體，并在那里釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。SNpc多巴胺能神經(jīng)元的缺失是帕金森病的主要病理特征之一，也是導(dǎo)致帕金森病癥狀性運(yùn)動(dòng)障礙的原因。

“我們”是什么時(shí)候開(kāi)始研究細(xì)胞治療帕金森病的？

起始與初步研究：自20世紀(jì)80年代以來(lái)，胎兒中腦組織移植被提出作為一種可能的治療帕金森?。≒D）的方法。這一時(shí)期，研究者開(kāi)始在臨床研究中測(cè)試胎兒腹側(cè)中腦（fVM）組織移植到患者紋狀體治療PD的效果，并觀察到部分患者運(yùn)動(dòng)癥狀和正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET）成像結(jié)果的顯著改善。

雙盲研究與效果評(píng)估：2001年進(jìn)行了第一項(xiàng)雙盲研究，比較了胎兒腹側(cè)中腦組織移植與假手術(shù)對(duì)照。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，接受雙側(cè)殼核注射胎兒細(xì)胞的患者恢復(fù)情況較好。

期間因?yàn)橐韵略蚨K止：

• 年齡限制與副作用問(wèn)題：60歲以上的老年患者沒(méi)有顯著改善，并且一些接受胎兒移植的患者最終出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力障礙。
• 深部腦刺激的引入與細(xì)胞移植的暫停：由于胎兒移植存在不可預(yù)測(cè)和不良的副作用，加上1997年引入深部腦刺激（DBS）來(lái)治療PD患者的震顫，PD的細(xì)胞移植一度停止。

TRANSEURO聯(lián)盟的多中心試驗(yàn)：直到2019年，TRANSEURO聯(lián)盟在一項(xiàng)多中心試驗(yàn)（NCT01898390）中重新探討了胎兒腹側(cè)中腦移植用于PD治療。

然而，從這些研究中可以得出關(guān)鍵結(jié)論。一些回顧性研究檢查了20世紀(jì)90年代初接受胎兒中腦移植后存活超過(guò)10年的PD患者的死后大腦。這些研究得出的結(jié)論是，移植的多巴胺能神經(jīng)元保持健康并發(fā)揮功能，從而導(dǎo)致研究中部分患者的癥狀得到長(zhǎng)期緩解。

簡(jiǎn)而言之，將胎兒腹側(cè)中腦組織移植到PD患者的紋狀體中提供了細(xì)胞療法可以提供長(zhǎng)期臨床益處的原理證明。

干細(xì)胞治療帕金森病–障礙與解決方案

成功的細(xì)胞移植必須安全、受者耐受性好，并能有效逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。紋狀體中多巴胺的缺失是帕金森病的罪魁禍?zhǔn)?，這一點(diǎn)已經(jīng)得到了非常充分的證實(shí)。左旋多巴是一種多巴胺前體，它可以替代喪失的多巴胺，因此一直被用于治療帕金森病患者。

此外，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，移植多巴胺能神經(jīng)元可改善帕金森病動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管有足夠的證據(jù)支持多巴胺能細(xì)胞在臨床上可用于帕金森病的細(xì)胞治療，但仍存在與安全性和可重復(fù)性相關(guān)的問(wèn)題。下面，我們列出了一些最終被克服的障礙，以便干細(xì)胞衍生物可用于臨床。

干細(xì)胞治療帕金森病（PD）雖然展現(xiàn)出巨大的潛力，但在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)和障礙，主要包括：

• 1. 分化和純化問(wèn)題：需要優(yōu)化多巴胺能神經(jīng)元的分化和純化過(guò)程。目前從人多能干細(xì)胞（hPSC）中生成中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元的分化方案，在體內(nèi)移植后只含有少量的mesDA神經(jīng)元。
• 2. 移植細(xì)胞的活力和整合：提高移植細(xì)胞的活力和有效整合是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。需要設(shè)計(jì)精確的輸送技術(shù)到受PD影響的特定大腦區(qū)域。
• 3. 移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙：存在移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)，需要最大限度地降低這一風(fēng)險(xiǎn)。
• 4. 標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制造和質(zhì)量控制：制定標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制造和質(zhì)量控制方案對(duì)于干細(xì)胞療法的可重復(fù)性和可擴(kuò)展性至關(guān)重要。
• 5. 免疫反應(yīng)和排斥：可能發(fā)生免疫排斥或不良事件，例如移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙或腫瘤發(fā)生。使用自體或基因改造的干細(xì)胞以及改進(jìn)的免疫抑制方案可能有助于減輕這些風(fēng)險(xiǎn)。
• 6. 疾病階段和嚴(yán)重程度的影響：疾病階段和嚴(yán)重程度也可能對(duì)細(xì)胞替代療法的效果產(chǎn)生影響。
• 7. 病理生理機(jī)制的復(fù)雜性：帕金森病不僅僅是多巴胺能神經(jīng)元的丟失，其病理生理學(xué)很復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、蛋白質(zhì)聚集、神經(jīng)炎癥和各種神經(jīng)回路功能障礙。干細(xì)胞療法要想真正改變或治愈疾病，就需要解決PD病理的多個(gè)方面。
• 8. 臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)：盡管臨床前結(jié)果顯示出希望，但要成功將干細(xì)胞療法應(yīng)用于PD的臨床治療，必須克服各種障礙，包括提高干細(xì)胞的效率和質(zhì)量、提高移植細(xì)胞的活力和有效整合，以及設(shè)計(jì)精確的輸送技術(shù)到受PD影響的特定大腦區(qū)域。
• 9. 長(zhǎng)期安全性和有效性：需要通過(guò)精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)確定最佳干預(yù)時(shí)機(jī)、長(zhǎng)期安全性和有效性以及重復(fù)治療的潛在需求。

這些挑戰(zhàn)和障礙需要通過(guò)未來(lái)的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)克服，以便開(kāi)發(fā)出更有效和安全的干細(xì)胞治療策略，以改善帕金森病患者的生活質(zhì)量。

目前干細(xì)胞治療帕金森病障礙的方案有哪些？

針對(duì)干細(xì)胞治療帕金森病（PD）的障礙，目前提出的一些解決方案包括：

• 1. 干細(xì)胞來(lái)源和分化問(wèn)題：使用人多能干細(xì)胞（hPSC）衍生的多巴胺能神經(jīng)元來(lái)替代帕金森病中凋亡的神經(jīng)元。通過(guò)優(yōu)化干細(xì)胞分化方案，提高分化效率和純度，以確保移植細(xì)胞的有效性。
• 2. 移植細(xì)胞的活力和整合：通過(guò)改進(jìn)移植技術(shù)，提高移植細(xì)胞的活力和有效整合，例如通過(guò)深部腦刺激立體定向技術(shù)、紋狀體立體定向蒼白球切開(kāi)術(shù)等方法。
• 3. 移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙：通過(guò)精確控制移植細(xì)胞的類型和數(shù)量，以及優(yōu)化移植位置，減少移植物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)。
• 4. 標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制造和質(zhì)量控制：制定標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制造和質(zhì)量控制方案，以確保干細(xì)胞療法的可重復(fù)性和可擴(kuò)展性。
• 5. 免疫反應(yīng)和排斥：使用自體或基因改造的干細(xì)胞，以及改進(jìn)的免疫抑制方案，以減少免疫排斥或不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
• 6. 疾病階段和嚴(yán)重程度的影響：根據(jù)患者潛在健康狀況的嚴(yán)重程度，針對(duì)性地提供產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞，以幫助誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生。
• 7. 臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，探索干細(xì)胞與傳統(tǒng)治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。
• 8. 長(zhǎng)期安全性和有效性：通過(guò)精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)確定最佳干預(yù)時(shí)機(jī)、長(zhǎng)期安全性和有效性以及重復(fù)治療的潛在需求。
• 9. 創(chuàng)新的移植途徑：全球首次通過(guò)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病，這種無(wú)創(chuàng)方式被證明是安全有效的。
• 10. 物理治療管理：通過(guò)改善心血管健康、力量、運(yùn)動(dòng)范圍和緩解疼痛來(lái)幫助提高患者的獨(dú)立性和整體生活質(zhì)量。

這些方案旨在克服干細(xì)胞治療帕金森病的障礙，提高治療效果，為患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，干細(xì)胞療法有望成為抗擊帕金森病的有力武器。

2023-2024年期間干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)

2023年1月24日，韓國(guó)政府資助的NRF生物與醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃MSIP發(fā)表了一篇關(guān)于利用胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報(bào)告。15名患者被分配接受三種不同劑量的細(xì)胞，并完成為期12個(gè)月的隨訪。

結(jié)果顯示，患者的旋前-旋后運(yùn)動(dòng)和手/臂運(yùn)動(dòng)能力均顯著增強(qiáng)，且所有患者均未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥或移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙。

2023年7月，拜耳以及旗下BlueRock Therapeutics聯(lián)合公布了其在研干細(xì)胞療法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治療帕金森病患者的1期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果。試驗(yàn)中患者對(duì)bemdaneprocel均耐受良好，并顯示細(xì)胞腦內(nèi)植入和存活達(dá)1年的證據(jù)。

2023年11月30日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在《Science Bulletin》上發(fā)布了一項(xiàng)研究結(jié)果，該研究首次在人體中移植自體誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞衍生的多巴胺能前體來(lái)治療帕金森病。研究顯示患者植入細(xì)胞后，經(jīng)復(fù)查植入部位準(zhǔn)確，術(shù)后關(guān)期癥狀有短暫改善，穩(wěn)定的長(zhǎng)期療效預(yù)計(jì)在細(xì)胞植入后6個(gè)月左右可觀測(cè)。

2024年1月，士澤生物醫(yī)藥有限公司與上海市東方醫(yī)院合作開(kāi)展的“臨床級(jí)iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療中重度帕金森病”的項(xiàng)目獲得了國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，并開(kāi)展了相應(yīng)的臨床研究[1]。

據(jù)悉，這是中國(guó)首例臨床級(jí)iPS衍生細(xì)胞移植治療帕金森病，也是中國(guó)首例、世界第二例自體iPS衍生細(xì)胞替代性移植治療帕金森病。

• 首例受試者接受臨床級(jí)iPS衍生細(xì)胞移植后，無(wú)手術(shù)及圍術(shù)期的并發(fā)癥或其他不良安全事件;
• 各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)正常且已順利出院，平穩(wěn)度過(guò)觀察期并進(jìn)入正式隨訪期。

2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司在美國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn) (NCT06344026)，評(píng)估了ANPD001對(duì)多達(dá)9名中度至重度帕金森病成人的安全性和耐受性。在ANPD001的1/2a期臨床試驗(yàn)中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性[2]。

2024年5月9日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在《Journal of Neurosurgery and Psychiatry》上發(fā)布了一項(xiàng)1期研究結(jié)果，該研究是人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的ANGE-S003研究[3]。

研究顯示，7名患者在治療后的12個(gè)月隨訪中共出現(xiàn)14起不良事件，但沒(méi)有與ANGE-S003相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全性測(cè)試未發(fā)現(xiàn)任何安全性問(wèn)題。腦部MRI顯示無(wú)腫塊形成。

2024年5月20日，瑞典研究團(tuán)隊(duì)基于干細(xì)胞技術(shù)治療了患有帕金森病的患者，術(shù)后效果出色。瑞典帕金森病患者托馬斯·馬特松于2023年接受干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞移植（STEM-PD），成為了全球首位接受700萬(wàn)個(gè)實(shí)驗(yàn)室培育腦細(xì)胞植入手術(shù)的帕金森病患者。

2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞）治療帕金森病首例患者治療后12個(gè)月的療效評(píng)估會(huì)在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院召開(kāi)[4]。

與會(huì)專家們對(duì)iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認(rèn)可。此項(xiàng)iNSC-DAP治療帕金森病項(xiàng)目，不僅標(biāo)志著國(guó)際上首次將iNSC-DAP應(yīng)用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國(guó)科學(xué)家在干細(xì)胞治療領(lǐng)域攻克底層關(guān)鍵技術(shù)的突破。

2024年11月19日，韓國(guó)領(lǐng)先的生物技術(shù)公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已確認(rèn)一種涉及靜脈和脊髓腔內(nèi)注射自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作開(kāi)發(fā)，利用了Nature Cell生產(chǎn)和供應(yīng)的干細(xì)胞培養(yǎng)基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果[5]。

這也是世界上首個(gè)利用新型干細(xì)胞方法的治療案例。

2024年11月26日，韓國(guó)首爾–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細(xì)胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗(yàn)的移植后一年數(shù)據(jù)，結(jié)果令人鼓舞。數(shù)據(jù)顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對(duì)試驗(yàn)低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況[6]。

第一組中的6名參與者在12個(gè)月后表現(xiàn)出細(xì)胞存活和植入方面的臨床改善。

在安全性方面，沒(méi)有觀察到與移植細(xì)胞相關(guān)的問(wèn)題。12名參與者中有一名在與移植部位無(wú)關(guān)的區(qū)域出現(xiàn)輕微出血，但沒(méi)有觀察到特定的神經(jīng)系統(tǒng)異常或其他副作用。

目前我們對(duì)干細(xì)胞治療帕金森病的期望是什么？

對(duì)于干細(xì)胞治療帕金森?。≒D），我們的期望主要集中在以下幾個(gè)方面：

• 1. 療效改善：期望干細(xì)胞治療能夠顯著改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，如震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和平衡障礙。
• 2. 神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生：期望干細(xì)胞能夠替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生。
• 3. 長(zhǎng)期效果：期望干細(xì)胞治療能夠提供長(zhǎng)期的療效，減緩甚至停止疾病的進(jìn)展，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。
• 4. 生活質(zhì)量提升：期望通過(guò)改善運(yùn)動(dòng)功能和控制癥狀，顯著提升患者的生活質(zhì)量和自理能力。
• 5. 安全性和耐受性：期望干細(xì)胞治療具有高安全性和耐受性，減少或消除與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用和并發(fā)癥。
• 6. 無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)治療：期望干細(xì)胞治療能夠通過(guò)無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的方式進(jìn)行，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和患者的痛苦。
• 7. 治療的普及性：期望干細(xì)胞治療能夠成為廣泛可用的治療選項(xiàng)，不受地域或經(jīng)濟(jì)狀況的限制。
• 8. 個(gè)體化治療：期望干細(xì)胞治療能夠根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整，以達(dá)到最佳治療效果。
• 9. 治療的可及性和可負(fù)擔(dān)性：期望干細(xì)胞治療的成本能夠降低，使其成為大多數(shù)帕金森病患者能夠負(fù)擔(dān)得起的治療選項(xiàng)。
• 10. 臨床研究和法規(guī)支持：期望有更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證干細(xì)胞治療的有效性和安全性，并期望監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠提供明確的指導(dǎo)和支持，以促進(jìn)干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用。
• 11. 綜合治療策略：期望干細(xì)胞治療能夠與傳統(tǒng)的藥物治療和手術(shù)治療相結(jié)合，形成綜合治療策略，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。

寫在最后：總之，我們期望干細(xì)胞治療能夠?yàn)榕两鹕』颊咛峁┮环N新的、有效的治療手段，最終實(shí)現(xiàn)治愈或至少顯著改善患者的病情和生活質(zhì)量。隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)步，這些期望有望在未來(lái)逐步實(shí)現(xiàn)。

此外，現(xiàn)解決干細(xì)胞治療帕金森病的障礙的方案，也為未來(lái)幾年將要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，這些試驗(yàn)的結(jié)果將備受期待，因?yàn)樵囼?yàn)的成功將為使用細(xì)胞療法治療其他退行性疾病開(kāi)辟可能性。

綜上所述，干細(xì)胞治療帕金森病的未來(lái)展望是積極的，隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法有望成為帕金森病的替代治療策略之一，為患者帶來(lái)新的希望。

參考資料：

[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html

[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.

[4]原文刊于《健康報(bào)》

[5]Stemcell Bio, Inc.

[6]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/

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