亨廷頓舞蹈癥是一種破壞性的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，在美國、歐洲和澳大利亞，每 100,000 人中就有 5 人受到影響。它通常會導致面部和身體的不自主運動，以及癡呆癥。癥狀會隨著時間的推移而惡化，最終使受影響的人完全依賴他人的幫助。今天沒有有效的治療方法。干細胞研究如何導致新的治療方法？
關于亨廷頓舞蹈癥我們知道什么？
亨廷頓舞蹈病 (HD) 是一種遺傳性疾病，它會破壞大腦中的“中型多刺神經(jīng)元”(MSN)，從而導致情緒變化、智力衰退和運動受損。
癥狀通常出現(xiàn)在35-50歲之間的患者中，但可以更早開始。
HD是由亨廷頓基因中重復40次以上的“CAG”DNA序列引起的，重復35次以上的人有患HD的風險。
目前沒有治療亨廷頓舞蹈病的方法。
干細胞一直是研究HD許多方面的寶貴工具，從HD如何導致MSN死亡到測試新療法。
關于亨廷頓舞蹈癥的研究人員在研究什么？
亨廷頓基因使一種蛋白質對神經(jīng)元很重要，但科學家們仍在努力了解這種蛋白質在細胞中的作用以及為什么過多的“CAG”重復會導致MSN死亡。
研究人員正在使用由誘導多能干細胞 (iPSC) 制成的MSN來模擬HD并觀察HD的進展情況。iPSC還用于快速測試新的HD藥物、基因療法和其他療法，其速度比iPSC面世之前更快。
研究正在研究如何將大腦（神經(jīng)）干細胞移植到患者的大腦中以修復大腦并可能再生MSN和其他所需的腦細胞。
干細胞治療亨廷頓舞蹈病的挑戰(zhàn)是什么？
目前尚無批準的HD干細胞療法。神經(jīng)干細胞移植已經(jīng)進行了幾項治療HD患者的試驗研究，但這些治療仍必須經(jīng)過嚴格的臨床試驗才能證明它們是安全有效的。
必須開發(fā)合乎道德且可靠的神經(jīng)干細胞來源。iPSC和胚胎干細胞可能能夠制造大量的神經(jīng)干細胞，但這些細胞必須是均勻的、可預測的和安全的。如果它們沒有經(jīng)過適當?shù)臏y試，多能干細胞可能會導致癌癥或其他危及生命的并發(fā)癥。
關于亨廷頓舞蹈?。?/strong>亨廷頓舞蹈病 (HD) 主要影響大腦中稱為中型多刺神經(jīng)元 (MSN) 的神經(jīng)細胞。MSN 接收并協(xié)調來自大腦中其他神經(jīng)元的信息，以控制運動、智力過程和情緒。雖然亨廷頓舞蹈癥最著名的運動異常是稱為舞蹈病的不自主的急促運動，但亨廷頓舞蹈癥會導致一系列運動異常，包括運動減慢、肌張力障礙（比舞蹈病所見的運動更長時間和扭曲）、難以協(xié)調準確的運動和平衡異常. 運動異常會影響身體的廣泛區(qū)域，包括軀干四肢、面部、眼睛以及控制言語和吞咽的肌肉。運動異常是最明顯的癥狀，
在HD中，大量的MSN被損壞和破壞。大腦中其他一些類型的神經(jīng)元似乎也受到影響，例如皮質神經(jīng)元。出現(xiàn)運動癥狀的人最常見的年齡是在35-50歲左右，盡管癥狀可以早于或晚于此開始，并且一些情緒和思維問題可以在運動前很久就以微妙的方式出現(xiàn)出現(xiàn)問題。人們可能會以不同的方式受到影響，尤其是在病情的早期，但總的來說，這種情況會在兩到三年的時間內發(fā)展。
HD是一種遺傳性疾病。父母患病的孩子有50%的機會遺傳導致該疾病的遺傳缺陷。這種錯誤發(fā)生在含有亨廷頓蛋白質代碼的基因中。有缺陷的基因會導致身體產生有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白，這最終會導致 MSN 和其他神經(jīng)元的丟失。
亨廷頓病和“CAG重復”：“DNA字母表”由四個字母組成：C、A、G和T。這四個核酸單元以不同的順序組合形成DNA鏈。在其非疾病版本中，亨廷頓基因包含多達35個CAG序列重復。超過40次重復會導致一個人在其生命的某個階段患上亨廷頓舞蹈癥（盡管他們患上亨廷頓舞蹈癥的年齡仍然很難預測）。36-39次重復是灰色區(qū)域；具有這些重復數(shù)字的人可能會患亨廷頓舞蹈癥（風險隨著重復數(shù)字的增加而增加），但有些人可能不會在他們的一生中發(fā)展。
有趣的是，科學家們發(fā)現(xiàn)該基因首先出現(xiàn)在一種名為盤基網(wǎng)柄菌的變形蟲中，完全沒有任何CAG重復 。隨著新物種的進化，亨廷頓基因中的CAG出現(xiàn)并在神經(jīng)系統(tǒng)逐漸復雜的物種中數(shù)量增加，這表明較長的CAG重復序列對神經(jīng)元具有有益作用。
亨廷頓病現(xiàn)在如何治療？
目前沒有有效的治療方法來阻止或逆轉HD的進展，但有一些方法可以幫助使癥狀更易于控制。例如，一些藥物可能有助于抑制某些人的不自主運動（盡管此類藥物可能有副作用，因此不應輕易開始），抑郁癥和精神病可以使用針對此類癥狀的藥物來治療一般人口。也可以使用其他藥物，這取決于個人的需要和癥狀。言語治療被廣泛用于改善溝通以及進食和吞咽困難，職業(yè)治療師、心理學家、牙醫(yī)、社會工作者和物理治療師也有參與的地方。
然而，由于缺乏疾病緩解療法，科學家們正在努力尋找新的治療方法。其中一個非常重要的部分是了解遺傳錯誤如何導致中型多刺神經(jīng)元的丟失，以及由此產生的疾病癥狀，以便可以正確設計最有效的新療法。目前正在進行多項臨床試驗，以測試一些潛在的新療法。然而，重要的是要認識到，一種治療方法從實驗性臨床試驗到可用于社區(qū)可能需要很長時間。正在考慮范圍廣泛的治療策略，包括各種藥物治療、基因療法、運動和康復研究以及替代丟失的中型多刺神經(jīng)元的方法。
干細胞如何對亨廷頓病提供幫助？
干細胞提供了在實驗室中培養(yǎng)和研究大量細胞的機會。有幾種不同類型的干細胞，科學家們正在研究使用它們來應對HD挑戰(zhàn)的多種方法：
- 研究和了解疾?。?/strong> 研究人員可以使用某些種類的干細胞來培養(yǎng)大量在HD中受損的細胞類型。也可以使這些細胞攜帶導致HD的遺傳缺陷。然后，這些細胞可用于研究，以準確揭示疾病的發(fā)病機制以及正?；蛟诮】荡竽X中的功能。
- 開發(fā)新藥： 與上述相同種類的細胞可用于尋找和測試新藥。
- 替換丟失的細胞： 在未來，科學家們希望能夠使用干細胞培育出新的、健康的MSNs，這些MSNs可以移植到患者體內以替換被疾病破壞的細胞。
右：從胚胎干細胞生長的完全分化的神經(jīng)元。
目前治療亨廷頓病的研究
了解亨廷頓病和藥物發(fā)現(xiàn)
如上所述，亨廷頓基因包含一個稱為“CAG 重復序列”的DNA片段——由三個單位（C、A和G）組成的DNA 片段，它們以相同的順序出現(xiàn)多次。健康基因包含少于35個CAG重復，但HD患者有一個包含太多CAG重復的突變版本。CAG序列的這些額外拷貝構成了一種有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白。CAG重復次數(shù)越高，Huntingtin 的毒性越大，疾病癥狀出現(xiàn)的時間也越早。
研究突變亨廷頓蛋白的科學家們提出了這樣一個問題——這種蛋白質的變化如何對MSN造成損害？不幸的是，亨廷頓蛋白與許多其他蛋白質相互作用并影響我們細胞中的多個過程，因此它究竟如何促進疾病進展仍然未知。為了研究這個問題，科學家們使用了疾病模型：設計用于在實驗室中代表HD的系統(tǒng)，以便可以在患者體外進行研究。干細胞被用于開發(fā)這些模型來研究疾病及其進展。
例如，誘導性多能 (iPS) 細胞可以由HD患者的肌肉或皮膚制成。然后可以在實驗室中將它們的數(shù)量擴大許多倍，然后再進行處理以說服它們發(fā)育成神經(jīng)元。來自六個美??國實驗室和兩個歐洲實驗室的HD研究人員組成的聯(lián)盟實現(xiàn)了這一目標，并且這項工作由加利福尼亞的一個實驗室獨立驗證。以這種方式獲得的iPS細胞與受HD影響的人具有相同的遺傳密碼，并且是由具有不同數(shù)量的CAG重復的人制成的。當這些不同的 iPS細胞被用于制造MSN時，具有較長CAG重復的神經(jīng)元更容易受到不同壓力的影響，并表現(xiàn)出患者體內發(fā)生的疾病的許多特征。研究人員希望這些iPS細胞系統(tǒng)現(xiàn)在可以幫助他們揭示HD的確切工作原理。
也可以使用這些細胞模型來篩選可能具有治療應用的藥物。今天的技術提供了機械系統(tǒng)，使研究人員能夠在相對較短的時間內測試數(shù)百萬種化合物，看看它們是否會對細胞產生有用的影響。這些系統(tǒng)是藥物發(fā)現(xiàn)的寶貴工具，但它們需要大量正確類型的細胞（例如神經(jīng)元），這些細胞必須具有正在研究的疾病。HD iPS 細胞模型可用于篩選可能能夠改變疾病的藥物。
更換丟失的細胞
大多數(shù)（盡管不是全部）HD癥狀是由于大腦中多刺神經(jīng)元的丟失。因此，科學家們的努力一直集中在獲得新的 MSN 來替換損壞的MSN 上。在2000年和2006年，醫(yī)生報告了將胎兒神經(jīng)元移植到少數(shù)HD患者的大腦中。移植物存活的患者在六年期間的運動和心理癥狀均有所改善。這提供了“概念證明”，這意味著它表明新細胞移植可以改善HD的癥狀，但它并沒有告訴我們該程序的可靠性。六年后，HD癥狀再次惡化，這表明該過程尚未達到最佳狀態(tài)，并告訴我們需要用胎兒細胞做更多的工作才能弄清楚如何以最佳方式進行此過程。使用這些胎兒MSN的改進程序可能有助于治療HD。
目前的臨床試驗正在研究這一想法，但存在一些重大的科學和技術問題。例如，使用取自流產胎兒的組織只能提供非常有限的細胞來源，無法純化或改良。干細胞可以提供一種有價值的替代品。
研究人員希望利用胚胎干細胞或iPS細胞作為用于HD治療的中型多刺神經(jīng)元的無限來源。iPS細胞可以從沒有亨廷頓氏遺傳缺陷的人身上產生。從理論上講，它們也可以由亨廷頓舞蹈癥患者的皮膚制成，研究人員使用基因編輯技術糾正了遺傳問題，使細胞產生功能齊全的亨廷頓蛋白。MSN現(xiàn)在已經(jīng)從經(jīng)過基因校正的 iPS細胞中生長出來，并顯示出健康的跡象，例如在實驗室中，它們與來自沒有HD的人的MSN一樣對細胞死亡具有抵抗力。還需要更多的研究，但這種方法有一天可能意味著亨廷頓舞蹈癥患者可以使用來自他們自己皮膚的“修正”細胞接受腦細胞移植。
這兩種類型的干細胞（胚胎干細胞和 iPS 細胞）都有能力制造身體的所有不同細胞，因此面臨的挑戰(zhàn)是找到一種方法來引導它們只制造MSN。許多實驗室現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了協(xié)議來區(qū)分具有MSN特征的神經(jīng)元與人類胚胎干細胞。正在進行的工作是測試這些神經(jīng)元與真正的MSNs的相似程度，以及一旦將它們移植到這種疾病的動物模型中，它們是否可以改善亨廷頓舞蹈病的癥狀。希望有朝一日這種細胞適合移植到亨廷頓舞蹈病患者體內。
現(xiàn)在可以用干細胞治療HD嗎？
使用干細胞進行HD研究是一個相對較新的發(fā)展。盡管干細胞已經(jīng)開始為研究HD進展和尋找新藥提供有價值的工具，但在考慮將干細胞移植到患者體內之前，仍有許多工作要做。首先必須回答的主要問題是：
- 實驗室培養(yǎng)的MSN與我們大腦中發(fā)現(xiàn)的MSN有多相似？盡管它們已被證明具有某些共同特征，但它們可能并不相同，必須更好地理解它們，以便改進生產此類細胞的方法。
- 實驗室生產的MSN移植到大腦后能存活多久，它們能在那里發(fā)揮作用嗎？
- 這些實驗室生產的MSN是否能夠整合到受損的成人神經(jīng)系統(tǒng)中，重新連接丟失的電路并為患者提供益處？
- MSN移植對患者安全嗎，尤其是從長遠來看？
因此，干細胞目前不能用于治療HD，但干細胞研究正在為旨在為未來開發(fā)新方法的科學家提供有用的工具。
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